細胞毒性T細胞（CLT）在破壞癌細胞方面有著極其重要的作用，承擔著絕大部分的人體腫瘤免疫功能，作為我們機體免疫系統的主要屏障，保護著機體免受譬如病毒或細菌入侵以及惡性腫瘤等外部和內部威脅。當機體受到腫瘤抗原威脅時，T細胞會被活化并進一步分化為殺傷T細胞，通過釋放穿孔素和Fas/FasL介導的細胞凋亡來對腫瘤細胞構成致命打擊。

通過細胞改造及過繼性T細胞免疫療法，研究人員使殺傷T細胞能夠迅速地識別出病人體內的癌細胞從而幫助機體對抗癌癥。然而，這種方法有一個很大的阻礙，那就是T細胞存活時間非常短，大多數殺手T細胞在注入體內3天內便會死亡。

發表于Nature上一篇題為“The immunometabolite S-2-hydroxyglutarate regulates CD8+?T-lymphocyte fate”的文章報道了這項成果。

他們發現了2-羥基戊二酸在細胞免疫中發揮著一定的作用，而2-羥基戊二酸（2-HG）也是一種已知腫瘤細胞異常生長觸發分子。

有趣的是，研究人員發現另一種不同形態的2-羥基戊二酸分子對T細胞功能方面也起著常規但關鍵的作用。它能夠使T細胞保持在記憶狀態，在這種狀態下，細胞能夠自我更新，長時間存在，且能夠重新激活，對抗感染或癌癥。

T細胞受體可以觸發CD8+T淋巴細胞積累2-羥戊二酸。在缺氧條件下，通過細胞內缺氧誘導因子1α依賴機制，2-羥戊二酸的毫摩爾水平上升。在活化的T細胞中，S-2-羥戊二酸數量遠遠超過R-2-羥戊二酸，并證明在S-2-羥戊二酸這種形式的代謝物產生時，CD8+T細胞存在響應，因為標志其分化的標志物發生改變。

S-2HG治療促進CD8+T細胞的抗腫瘤能力

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CD8+細胞，通常也稱為細胞毒性T淋巴細胞（CTL細胞），是適應性免疫系統的關鍵組成部分，在免疫系統抵御病原體（如病毒、細菌和腫瘤）中發揮重要作用。幼稚CD8+T細胞能夠擴增和分化為細胞毒性效應細胞，監視機體并清除感染。若缺失CD8+T細胞 ，機體將缺少抗腫瘤免疫功能，不再對腫瘤生長有敏感 。

CD8+T細胞

細胞毒性T細胞或細胞毒性CD8+T淋巴細胞（CTL）對靶細胞的殺傷可通過多種機制實現，并涉及一系列“精心策劃”的事件，通常最終導致靶細胞的凋亡和清除。

許多CD8+T細胞通過釋放細胞毒性顆粒來傳遞促凋亡分子，從而發起對靶細胞殺傷。TCR與MHC-I類結合可促使儲存在胞質溶膠中的穿孔素和顆粒酶合成。一旦結合，顆粒酶就被釋放，則特異性靶向鄰近的細胞使其死亡。穿孔素聚集在靶膜中，使顆粒酶進入靶細胞。顆粒酶是一組能活化半胱天冬酶的絲氨酸蛋白酶，可導致細胞死亡。

CD8+T細胞可結合表達于淋巴細胞和受感染靶細胞上的Fas受體和Fas配體（FasL）從而誘導凋亡。此外，活化CD8+T細胞還可生成多種有助于宿主防御的細胞因子（包括IFNγ、TNFα和淋巴毒素-α）。IFNγ在增加MHC-I類分子表達的同時抑制病毒復制，增加對感染細胞的識別。

CTL殺死靶細胞的機制

抗腫瘤免疫作用：CD8+T細胞被視為抗腫瘤免疫的主要驅動因素。CD8+腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）通過識別腫瘤抗原和直接殺死轉化細胞來介導腫瘤排斥反應。腫瘤微環境中的效應性CD8+T細胞可生成IL-2、IL-12和IFNγ，提高CD8+T細胞的細胞毒能力，導致靶向腫瘤細胞殺傷。腫瘤微環境中的細胞毒性CD8+T細胞水平升高與各類癌癥的抗腫瘤作用和預后改善有關。

PD-1/PD-L1抑制劑在多種癌癥中顯示出顯著的臨床成功，然而，大多數患者對這些檢查點抑制劑沒有強有力的客觀臨床反應。究其原因，是因為在我們使用免疫治療藥物的時候，患者本身的免疫能力已經十分低下，特別是那些接受接受過高劑量化療的患者，免疫系統崩潰，單獨使用免疫治療藥物時，往往效果不好。

而CIK細胞治療具有輔助免疫調節作用，與手術、放化療等聯用，可延長多種實體瘤患者的生存期，然而，在晚期惡性腫瘤中仍不令人滿意。作為一種過繼性免疫療法，CIK細胞的抗腫瘤活性受到腫瘤微環境中免疫抑制途徑的限制。因此，亟需探索新的策略以增強CIK細胞對腫瘤的反應，從而改善CIK細胞在晚期惡性腫瘤患者中的治療效果。

研究發現，使用PD-1抑制劑誘導培養的CIK細胞增殖能力增加，CD3+CD8+比率更高，IFN-γ分泌增加，抗腫瘤能力得到進一步增強。因此，在NK、CIK、DC-CIK細胞中加入抗PD-1抗體，從而獲得激活的“功能加強型T細胞”，即PD1-T細胞。

PD1-T細胞作用機制

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PD1-T細胞療法展示出全新、安全且有效的治療策略，成為晚期實體瘤患者治療策略的新選擇。夏建川教授團隊進行了PD1-T細胞治療晚期實體瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，客觀緩解率達22.5%，疾病控制率達64.5%；在有客觀反應的患者中，7例中有6例經歷了持久而明顯的反應。

鑒于Ⅰ/Ⅱ期臨床研究的優異成績，夏建川教授團隊再進一步，牽頭發起，聯合天津醫科大學、第三軍醫大學、蘇州大學、鄭州大學，發起PD1-T細胞聯合XELOX和貝伐單抗一線治療復發轉移結直腸癌的Ⅲ期臨床研究。

夏教授講解Ⅲ期腸癌臨床研究

研究共納入201名轉移性結直腸癌患者，其中100名接受PD1-T+貝伐+化療的治療方案（研究組），另外101名僅接受貝伐+化療的治療方案（對照組）。

研究結果表明，研究組較對照組中位PFS延長11.9個月，疾病進展風險降低48%。對照組CR1人，PR34人，疾病緩解率為35%；研究組CR2人，PR64人，疾病緩解率為66%，與對照組相比，緩解率提升了31%！

Ⅲ期研究結果表明，PD1-T細胞聯合一線治療，可顯著提升患者的無病生存期，療效顯著，相較一線治療方案，疾病緩解率整整提升接近一倍！該研究正處于結案狀態，相關研究論文正在投遞國際知名期刊，敬請期待后續更詳實的數據報道。

參考文獻：

1.The immunometabolite S-2-hydroxyglutarate regulates CD8+T-lymphocytefate.Nature.2016

2.Safety and activity of PD-1 blockade-activated DC-CIK cells in patients with advanced solid tumors.OncoImmunology.2018