2022中國臨床腫瘤學會（CSCO）肝癌診療指南：將CIK細胞療法納入肝切除術(shù)后輔助治療策略

特點

1.CIK細胞增殖速度快，抗腫瘤活性細胞可大量增殖，且細胞活性也大大增強。

2.CIK細胞具有識別腫瘤的機制，對正常的細胞無毒性作用。

3.殺瘤譜廣，可用于白血病、淋巴瘤、肺癌、胃癌、腸癌等多種腫瘤的治療，對多重耐藥腫瘤細胞同樣敏感。

4.是典型的個性化生物治療模式。將這類細胞回輸后，還能使機體免疫能力提高，產(chǎn)生特異的抗病毒作用，從而對腫瘤治療施以雙重的作用。

5.由于CIK細胞是活化的自體細胞，用起來非常安全。

殺傷原理

CIK細胞能夠通過三種途徑殺滅腫瘤細胞和病毒感染細胞：

①CIK細胞對腫瘤細胞和病毒感染細胞的直接殺傷：CIK細胞可以通過不同的機制識別腫瘤細胞，釋放顆粒酶/穿孔素等毒性顆粒，導致腫瘤細胞裂解。

②CIK細胞釋放的大量炎性細胞因子具有抑瘤殺瘤活性：體外培養(yǎng)的CIK細胞可以分泌多種細胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL-2等，不僅對腫瘤細胞有直接抑制作用，還可通過調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)反應性間接殺傷腫瘤細胞。

③CIK細胞能夠誘導腫瘤細胞的凋亡：CIK細胞在培養(yǎng)過程中表達FasL（Ⅱ型跨膜糖蛋白）通過與腫瘤細胞膜表達的Fas（Ⅰ型跨膜糖蛋白）結(jié)合，誘導腫瘤細胞凋亡。

殺瘤特點

應用LAK細胞是當今較為普及的腫瘤過繼免疫治療方案，廣泛使用于黑色素瘤、腎細胞癌、非霍奇金淋巴瘤、肺癌和結(jié)腸癌。因LAK細胞擴增數(shù)量有限，殺瘤活性也較TIL等T 淋巴細胞為低，故雖然殺瘤譜廣，但效果局限。

相比較而言，TIL 細胞本身較LAK細胞具有更強大的抗瘤效力，但由于殺瘤譜窄，制備困難，及在收集過程中可能導致的功能改變而限制了其臨床應用價值。與上述兩種效應細胞過繼免疫治療相比，CIK細胞具有獨特的優(yōu)勢，列舉如下：

1.?增殖速度快

2. 殺瘤活性高

3.?殺瘤譜廣

4.?對多重耐藥腫瘤細胞同樣敏感

5.?殺瘤活性不受CsA、FK506等免疫抑制劑的影響

6.?對正常骨髓造血前體細胞毒性很小

7. 能抵抗腫瘤細胞引發(fā)的效應細胞Fas-FasL凋亡

影響因素

1.?外源性細胞因子的補充

CIK細胞的體外擴增需要外源性細胞因子，如IL-2、IL-7、IL-12等的輔助，這些因子控制著人免疫系統(tǒng)內(nèi)各種抗原特異性細胞的擴增及其生物學活性。外源性IL-2、IL-7、IL-12可以顯著促進淋巴細胞的生長，尤其存在有IL-2和IL-7條件下CIK細胞的增殖率為高，而外源性, IL-2、IL-7、IL-12對CIK細胞的細胞毒活性沒有影響。

2.?多種細胞因子基因的轉(zhuǎn)染

由于CIK細胞擴增對外源性細胞因子有依賴，因此通過基因轉(zhuǎn)移方法將相關(guān)基因轉(zhuǎn)入CIK細胞，不僅可減少外源性細胞因子的使用量，還可提高CIK細胞自身的抗瘤活性。

制備流程

抽取患者的外周血，在37℃，5%的二氧化碳培養(yǎng)箱中孵育2h，使用高速離心機分離，收集懸浮細胞，在體外（模擬人體內(nèi)環(huán)境），加入多種細胞因子如CD3單抗，IFN-R，IL-2等培養(yǎng)，每隔2-3天換一次培養(yǎng)液，第7、11、13、15天收集CIK細胞，CD3+和CD56+細胞迅速增多，較培養(yǎng)前升幅可達1000倍以上。

發(fā)展歷程

1985年美國外科醫(yī)生首次發(fā)現(xiàn)大劑量的IL-2在體外可以將淋巴細胞培養(yǎng)成具有很強腫瘤殺傷作用的細胞，稱為LAK細胞。以后發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)液中加入CD3單克隆抗體可以將這些細胞的腫瘤殺傷活性提高十幾倍，擴增的數(shù)量也大幅提高，這種細胞稱為CD3AK。在這個基礎(chǔ)上再在培養(yǎng)液中加入INF-r、IL-1等細胞因子,得到表達CD3CD8CD56陽性的異質(zhì)細胞群，這些細胞稱為CIK，相比LAK細胞增殖倍數(shù)更多，殺毒活力更強。

1991年美國斯坦福大學Schmidt Wolf等人首次報道了CIK細胞。

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臨床應用

早在1996年國內(nèi)已有CIK細胞治療技術(shù)臨床應用的研究論文發(fā)表，目前國內(nèi)已有超過百家的醫(yī)療單位開展了該項治療技術(shù)的相關(guān)臨床應用與研究。

根據(jù)國際國內(nèi)細胞治療臨床應用的進展狀況，2009年5月1日衛(wèi)生部頒發(fā)執(zhí)行的《醫(yī)療技術(shù)臨床管理應用辦法》將“自體免疫細胞治療技術(shù)”列為三類醫(yī)療技術(shù)。

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2022版中國臨床腫瘤學會（CSCO）將CIK細胞療法納入肝切除后輔助治療策略。

適應癥

CIK細胞治療屬于過繼細胞免疫療法，由于CIK細胞溶瘤作用是非MHC限制性的，即不受腫瘤組織類型的限制，因此對任何一種腫瘤均有殺傷作用，但對高抗原表達的癌癥療效最好，如：髓性白血病、黑色素瘤、腎細胞癌、轉(zhuǎn)移性腎癌、非何杰金氏淋巴瘤等。其它癌癥如肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、大腸癌等，CIK細胞治療亦有較好的療效。

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CIK細胞治療適用于任何一期的癌癥患者，但對早期腫瘤患者或經(jīng)過手術(shù)及放化療后腫瘤負荷較小的患者效果好。它對于手術(shù)、放化療或造血干細胞移植后患者體內(nèi)微小殘留病灶的清除，防止癌細胞擴散和復發(fā)，提高患者自身免疫力，減少毒性反應等方面具有重要作用。某些不適合手術(shù)、不能耐受放化療的中晚期腫瘤患者，CIK細胞治療可以提高其生活質(zhì)量，延長帶瘤生存時間。

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CIK 細胞通過直接殺傷、分泌多種細胞因子等直接抑制腫瘤細胞生長，誘導腫瘤細胞凋亡起到治療作用。大多數(shù)執(zhí)行殺傷功能的細胞在回輸后立即執(zhí)行其功能，半衰期約2周至一個月。回輸?shù)募毎邪ㄒ徊糠钟洃浖毎纱婊顜啄曛翈资辏斢龅较鄳碳ず螅杆僭隗w內(nèi)活化，殺傷靶細胞。所以CIK細胞治療的療程間隔原則上為一個月，建議首先間隔一個月連續(xù)做三個療程，以后每半年做一個療程。會有一個比較好的體感狀態(tài)。