上海長(zhǎng)征醫(yī)院隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù) 證實(shí)NK細(xì)胞輸注可以抗衰！

最近，上海長(zhǎng)征醫(yī)院輸血科、上海交通大學(xué)免疫研究所等單位合作在《Frontiers?in Immunology》上發(fā)文，首次從數(shù)據(jù)層面證實(shí)了自體NK細(xì)胞輸注能顯著緩解T細(xì)胞衰老、衰竭，抑制關(guān)鍵成分SASP(衰老相關(guān)分泌表型）的有效方法，特別是針對(duì)免疫系統(tǒng)，衰老可以通過(guò)NK細(xì)胞輸注讓其向更年輕的方向發(fā)展。

該研究合作招募了37名中年健康參與者，其中32名靜脈注射擴(kuò)增的NK細(xì)胞，5名靜脈注射生理鹽水。

然后使用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)輸注后4周內(nèi)外周血衰老和衰竭T細(xì)胞比例的變化，以及血清中衰老相關(guān)分泌表型相關(guān)因子(SASP)的水平。體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)研究了NK細(xì)胞介導(dǎo)對(duì)衰老或衰竭T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性。

• 結(jié)果顯示在NK細(xì)胞輸注后，代表衰老細(xì)胞的?CD28–, CD57+, CD28–CD57+,?CD28–KLRG1+?CD4+?和CD8+T-cell?數(shù)量顯著降低，PD-1+和TIM-3+t細(xì)胞也是如此。該變化被連續(xù)觀察了4周，同時(shí)在生理鹽水組中沒(méi)有觀察到顯著的變化。
• 此外，SASP相關(guān)因子包括IL-6、IL-8、IL-1α、IL-17、MIP-1α、MIP-1β和MMP1在NK細(xì)胞輸注后顯著降低。
• 進(jìn)一步的共培養(yǎng)分析表明，擴(kuò)增的NK細(xì)胞特異性地消除了?CD4+?T cells?而非?CD28+CD4+?T cells。它們還表現(xiàn)出改善的細(xì)胞毒性活性。

   

最終研究表明，T細(xì)胞衰老和衰竭在健康個(gè)體中是可逆的過(guò)程，可以引入自體NK細(xì)胞給藥來(lái)緩解衰老。

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自體NK細(xì)胞輸注的安全性

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施用NK細(xì)胞后，所有受試者的體溫和血壓都正常。沒(méi)有人出現(xiàn)皮疹、局部感染和出血、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難、惡心和嘔吐。然而，一名受試者在細(xì)胞輸注后1周內(nèi)出現(xiàn)失眠，之后康復(fù)。一個(gè)受試者在細(xì)胞輸注后1周內(nèi)出現(xiàn)頭暈，這種現(xiàn)象持續(xù)了2周才恢復(fù)。兩名受試者出現(xiàn)疲勞，其中一名出現(xiàn)輕度疲勞，另一名出現(xiàn)中度疲勞，兩人都在2周內(nèi)恢復(fù)。

此外，在細(xì)胞輸注后1個(gè)月，進(jìn)行了常規(guī)血液檢查、血液學(xué)檢查以及尿液和病毒學(xué)檢查。根據(jù)ALT、AST、尿素和肌酐的正常血清水平，未觀察到肝毒性和腎毒性。此外，沒(méi)有觀察到異常的C反應(yīng)蛋白(CRP)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)和抗甲狀腺過(guò)氧化物酶自身抗體(TPOAb)活性，表明沒(méi)有發(fā)生免疫反應(yīng)和自身免疫效應(yīng)。此外，1個(gè)月后沒(méi)有觀察到甲胎蛋白(AFP)和癌胚抗原(CEA)的血漿水平增加，有力地證實(shí)了自體NK細(xì)胞輸注在致瘤性方面是安全的。

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研究結(jié)果顯示，NK細(xì)胞輸注后1周和4周，表現(xiàn)為CD28-、KLRG1+的CD4+ T細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞顯著減少。這代表T細(xì)胞衰老指標(biāo)顯著得到改善。

關(guān)鍵衰老相關(guān)分泌表型（SASP）成分在NK細(xì)胞輸注后減少

為了探索使用冷凍保存后復(fù)蘇的NK細(xì)胞輸注是否會(huì)對(duì)誘導(dǎo)效果產(chǎn)生影響，研究人員為32名參與者中的14名志愿者輸注冷凍保存后復(fù)蘇的PBMC擴(kuò)增的NK細(xì)胞，18名志愿者輸注新鮮PBMCs擴(kuò)增的NK細(xì)胞。

最終?統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，凍存PBMC或新鮮PBMC擴(kuò)增NK有類似改善T細(xì)胞衰竭和衰老的效果。

結(jié)論

本研究首次揭示了NK細(xì)胞輸注對(duì)中年健康個(gè)體T細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞衰老的影響。我們的發(fā)現(xiàn)表明，自體NK細(xì)胞給藥是一種有效的方法，可以顯著緩解T細(xì)胞衰老和衰竭，以及SASP的關(guān)鍵成分。

至少對(duì)于免疫系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，衰老可以通過(guò)自體NK細(xì)胞的輸注，向更年輕的方向發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：Tang X, Deng B, Zang A, He X, Zhou Y, Wang D, Li D, Dai X, Chen J, Zhang X, Liu Y, Xu Y, Chen J, Zheng W, Zhang L, Gao C, Yang H, Li B, Wang X. Characterization of age-related immune features after autologous NK cell infusion: Protocol for an open-label and randomized controlled trial. Front Immunol. 2022 Sep 29;13:940577. doi: 10.3389/fimmu.2022.940577. PMID: 36248873; PMCID: PMC9562930.

轉(zhuǎn)載自 ：細(xì)胞plus