NK細胞免疫療法，或將成為晚期癌癥治療最佳選擇

中國肺癌發病率和死亡率位居全球首位

肺癌是世界上最常見惡性腫瘤之一。2018年，全球預計有1810萬癌癥新發病例，960萬癌癥死亡病例，肺癌5年生存率僅有10%～20%。肺癌發病率在許多國家和地區都有升高趨勢，在我國肺癌發病率和死亡率高居榜首。目前治療腫瘤傳統方式主要包括手術、化療、放療為主，輔以內分泌、中藥治療等，但均存在較嚴重并發癥和毒副作用。

化療和放療對快速分裂的腫瘤細胞具有抑制和細胞毒作用，但同時也會引起骨髓抑制，包括白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少和抑制淋巴細胞亞群增殖，腫瘤逃逸轉移機制又給治療帶來諸多困難。

NK細胞免疫療法是當前治療癌癥最有前途方法

近年來，隨著人類基因組和癌癥基因組計劃順利實施，對腫瘤發生、發展和轉歸等分子機制認識、診斷水平提高，生物治療正發揮其毒性小、靶向性強、抗腫瘤作用明顯等優勢，逐步走上了腫瘤臨床治療歷史舞臺，使得NK細胞免疫療法得到了突飛猛進發展。

NK細胞免疫療法是通過向腫瘤患者輸注在體外培養擴增或激活后，具有抗腫瘤活性免疫細胞，直接殺傷或激發機體免疫反應殺傷腫瘤細胞，達到治療腫瘤的目的。

由于NK細胞具有天然殺傷腫瘤能力固有免疫細胞，具有重要免疫監視功能。其只占外周血淋巴細胞10%—15%，對腫瘤細胞發生非特異性殺傷效應，不依賴于抗體和補體，也無需腫瘤抗原預先刺激和活化，即可直接殺傷腫瘤細胞，并可分泌多種細胞因子及趨化因子。

在機體抗腫瘤、免疫監視方面起到重要作用。因此，NK細胞免疫療法被認為是當前治療包括肺癌及各類惡性腫瘤最有前途免疫治療方法之一。

NK細胞有雙慧眼，識別健康細胞和腫瘤細胞

NK細胞全稱自然殺傷細胞，具有細胞毒性和免疫調節雙重功能。NK細胞源自骨髓，通過識別自體MHC I分子的訓練后獲得區分“敵我”的能力。

NK細胞表面有眾多受體，分為激活性KAR和抑制性KIR兩類，健康細胞的MHC I 分子結合的是抑制性受體，而激活性信號很低，使NK細胞處于非激活態，避免誤傷健康細胞。

有兩類腫瘤細胞會激活NK細胞的殺傷作用，一種是丟失了MHC I受體的，這類細胞可以逃脫T細胞的殺傷，但因為丟掉了NK細胞抑制信號而成為了NK細胞消滅的目標。

另一種是激活性配體表達上調的腫瘤細胞，會結合更多激活性受體而讓激活信號大增，克服抑制信號，NK細胞開啟對腫瘤細胞的殺傷。

NK細胞是多面手，豐富策略用于癌癥治療

醫學上，NK細胞在對抗癌癥的第一道防線中扮演關鍵角色。NK細胞有兩方面抗癌作用，一是上述的對腫瘤細胞的直接殺傷，通過釋放后穿孔素和顆粒酶或通過死亡受體殺死腫瘤細胞；二是它通過分泌細胞因子和趨化因子扮演免疫系統的調節細胞角色，激活T細胞等的殺傷作用。

這些特點使NK細胞能在腫瘤免疫治療中大有可為。目前用于腫瘤免疫治療的NK細胞策略有：體外活化的自體或異體NK細胞治療；聯合NK細胞和單抗藥（如免疫檢查點抑制劑）來誘導抗體特異的細胞毒性；構建CAR-NK細胞免疫療法。

[A] 激活NK細胞自身受體：用抗體阻斷NK細胞膜上的抑制性受體，或者刺激激活性受體，都可以導致NK細胞的細胞裂解活性提高。與靶細胞MHC I結合的CD94,KIR這兩個抑制性受體的已經成為臨床藥物靶點，針對PD-1,CTLA4的單抗也能用于促進提高NK細胞激活水平。刺激激活受體則需要借助IL-2,IL-15,IFNγ，TKD多肽等。

[B] 抗體依賴性細胞介導的細胞毒性療法-ADCC：（左側）抗體的Fc段和NK細胞的FcγR結合使NK細胞激活，誘導效應分子的釋放，其中包括穿孔素和顆粒酶。（右側）應用雙特異抗體一面靶向NK細胞側的CD16，另一面靶向腫瘤特異性抗原，能輔助NK細胞和癌細胞之間結合。

[C] 嵌合抗原受體改造的NK細胞，能顯著提高NK細胞療效特異性。這個思路和CAR-T的構建類似：CAR包括胞外的識別結構域（如scFv）識別腫瘤特異性抗原；一個跨膜結構域，和一個胞內信號結構域（CD3ζ 鏈）可以誘導NK細胞的活化。

Shevtsov, M. & Multhoff, G. Front. Immunol. 7, （2016）

NK細胞免疫療法治療癌癥的三種機制

NK免疫療法治是腫瘤生物治療重要組成部分，尤其在治療晚期腫瘤病人中發揮日趨重要細胞作用。它可應用于某些放化療受限或拒絕放化療一些晚期腫瘤患者，也可作為已接受其他多種治療方案仍無效果患者。

NK細胞免疫療法殺傷腫瘤細胞機制有三種：

1、通過釋放穿孔素/顆粒酶或通過膜表面FasL與腫瘤細胞表面的Fas結合，誘導腫瘤細胞凋亡；

2、通過抗體依賴細胞介導細胞毒效應(ADCC)機制;

3、NK細胞活化后，分泌大量IFN－γ等細胞因子，激活T細胞和巨噬細胞殺傷功能。

NK免疫細胞治療案例

患者病情：

65歲 男性

胰腺癌III期，并伴有肝轉移

NK免疫細胞療法與手術+抗癌劑聯合治療，原發病灶幾乎完全消失，腫瘤標志物降至正常。

治療前 治療后

治療經過：

患者于2006年7月，被確診為胰腺體部癌III期。12月，在主治醫生的建議下，患者進行了手術，術后開始使用TS1和健澤組合的抗癌劑進行治療，截止2007年6月為止已完成6個療程的治療，但在2007年10月仍被確診為肝轉移。主治醫師稱，此次復發是在抗癌劑治療約3個月后發生的，無法切除，要根治也很困難，如果追加另外的抗癌劑重新進行抗癌劑治療的話大概要花半年到1年時間。患者本人認為不能單靠標準治療，也希望嘗試一下存在可能性的癌癥療法，因此患者從2007年11月開始嘗試了NK免疫細胞療法與抗癌劑聯合使用。

接受4次NK免疫細胞療法+抗癌劑，腫瘤標志物CA19-9降至正常

2008年2月中旬，患者進行了4次NK免疫細胞治療+抗癌劑后，主治醫師進行了腫瘤標志物檢查，腫瘤標志物（CA19-9）的數值在治療開始之前為5,171，結束1個療程后降至了28，已恢復正常值。

接受8次NK免疫細胞療法+抗癌劑，癌癥好轉，原發病灶幾乎完全消失

2008年4月，患者在持續進行病情觀察和繼續接受NK免疫細胞療法+抗癌劑的第2療程后，CT檢查顯示原發病灶幾乎完全消失，肝轉移的3個腫瘤中的2個腫瘤已經消失，剩下的那1個也縮小了，患者重新回歸到了家庭生活當中。