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圖 | NK 細胞（黃色部分）攻擊腫瘤細胞（紅色部分）圖示（來源：Science）

撰文：南宮明月

來源：干細胞者說

自然殺傷細胞（Natural killer cell，NK細胞?)，是一類先天淋巴細胞，具有識別和消除病毒感染細胞及腫瘤細胞的能力。隨著CAR-T細胞療法取得了顛覆性成功，大家對對NK細胞在抗腫瘤免疫療法中的潛力也興趣倍增。

圖1?NK細胞與其他免疫細胞

在臨床上，第一代NK細胞療法取得了可喜的效果，顯示出令人鼓舞的療效和良好的安全性。國際頂級期刊Nature Reviews Cancer (IF=69.800)雜志上的一篇綜述，作者介紹如何增加NK細胞毒性和壽命的各種方法，迎接挑戰和抓住機遇，并從臨床開發經驗教訓中指導下一代NK細胞產品的設計。

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NK細胞來源和供體選擇

NK細胞發現于20世紀70年代，主要與殺死感染的微生物和惡性轉化的同種異體和自體細胞有關。在人體內，NK細胞來源于CD34+共淋巴祖細胞。據估計，NK細胞的半衰期大約為7~10天，它們通過與DC細胞的相互作用發揮關鍵的免疫調節功能。

NK細胞的來源廣泛，包括外周血、臍帶血、多能干細胞（ESC和 iPSC）和NK細胞系（如NK92細胞系等）?。所有來源都可以提供具有臨床意義的細胞劑量，適合制備CAR-NK，并已過渡到人體研究。每個來源都有優點和潛在的挑戰。CAR–NK細胞已成功從包括臍帶血在內的不同平臺進行工程設計。

圖2? NK細胞的來源和供體選擇

▉?外周血或臍帶血來源

原代NK細胞可以從外周血（PB-NK細胞）中收獲或來自臍帶血（CB-NK細胞）。PB-NK細胞，是2005年由Dario Campana領導的首次成功將CAR構建體遞送到NK細胞中的平臺。PB-NK細胞為目前正在臨床試驗的各種產品提供了基礎材料。

▉?誘導多能干細胞來源

iPSC是NK細胞的一個的來源，iPSCs可高效擴增，還能體外分化。通過iPSC可以制造大量遺傳背景一致的NK細胞產品。iPSC的制備需要種子細胞少，可大量培養，成本較低，可實現自體供給，免疫原性較低。

iPSC來源的NK細胞有兩個缺點，第一，表達低水平的CD16。第二，iPSC可能含有“表觀遺傳記憶”，而這可能會影響與供體細胞不同的特定細胞譜系的發育。

▉?NK細胞系來源

NK-92是第一個獲得美國FDA批準進行臨床試驗的NK細胞，是一種均勻的、永生的NK淋巴瘤細胞系，可以離體擴增。NK-92細胞缺乏大多數KIRs的表達，因此不太可能被抑制。

然而，在患者給藥之前需要照射NK-92衍生的細胞產物，這影響體內的長期持久性和整體性治療潛力。另一個缺點是，由于缺乏CD16表達，NK-92細胞缺乏通過ADCC介導細胞殺傷的能力。

圖3 不同來源的NK細胞的優點和局限

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如何增強NK細胞功能

圖3 增強NK細胞特異性的策略

▉?嵌合抗原受體

CARs是合成的融合蛋白，包括細胞外抗原識別域和觸發細胞活化的細胞內信號傳導部分。CARs可以在免疫效應細胞上表達，以重新編程其對特定靶點的特異性。CAR-T細胞療法是第一個出現的。此后，傳統上為T細胞設計的CAR已被用于CAR-NK細胞的產生，研究表明這些細胞可以靶向特異性腫瘤，同時保持理想的安全性。細胞內抗原以肽-HLA復合物的形式存在，通過TCR檢測。工程NK細胞表達TCR可以檢測這種肽。TCR-NK細胞，被證明可以引發抗腫瘤反應。

▉?NK細胞銜接器

NK細胞銜接器，可以將NK細引導到腫瘤部位，通過觸發NK細胞上的激活受體來引發強烈的抗腫瘤反應，同時結合腫瘤細胞上的目標抗原。開發策略包括三個特異性或四個特異性設計，靶向腫瘤上的多種抗原，或通過交聯細胞因子部分，促進NK擴增和存活，旨在增強抗腫瘤作用。細胞銜接器的使用，因此代表了一種更簡單，成本更低的制造工藝，來提供能夠誘導CAR樣活性的產品。

圖4 CAR設計的原則和策略

▉?細胞因子

細胞因子，可以增強NK細胞毒性，并促進NK細胞增殖。連續的離體刺激，會使NK細胞“細胞因子上癮”，并在沒有體內細胞因子支持的情況下輸注這些細胞時會降低持久性。通過基因工程，NK細胞被修飾以產生細胞因子，維持細胞效力，增殖和持久性。這種自分泌維持引起了人們的極大興趣，CAR-NK細胞正在出現。

▉?克服免疫抑制

腫瘤通常表現出異常的代謝行為，導致腫瘤生存環境中乳酸水平升高以及有毒分解代謝物，腺苷和活性氧的濃度增加。此外，腫瘤微環境（TME）內，存在不斷增殖且功能失調的脈管系統和免疫抑制細胞亞群，導致進入TME的各種免疫效應細胞發揮不出作用。

為了克服免疫抑制，目前的策略集中在兩個方面：

改變腫瘤的代謝構成或修改免疫細胞中的基因表達程序，以保護它們免受TME中抑制性代謝物的侵害；
通過小分子抑制劑或拮抗抗體阻斷腫瘤細胞上的CD73克服腺苷介導的免疫抑制。

在臨床前研究中，通過基因編輯刪除CAR-T細胞和CAR-NK細胞中的腺苷A2A受體，顯示出抗腫瘤的功效。

▉?阻斷免疫檢查點

腫瘤可逃避免疫監視（比如免疫檢查點的參與），使用相應單抗可逆轉NK功能障礙。然而，通過單抗來調節患者的免疫細胞，但需要多次輸注。隨著基因編輯技術的進步，NK細胞可以被穩定修飾，從而增強NK細胞功能。此外，在確定CISH（細胞因子誘導的含SH2蛋白）作為NK細胞功能的關鍵負調節蛋白后，設計了缺乏這種細胞內細胞因子檢查點的CAR-NK細胞，其代謝適應性和抗腫瘤活性明顯提升。

▉?加強NK細胞向腫瘤的運輸

NK細胞進入和穿透腫瘤的能力，是有效抗腫瘤免疫的關鍵。NK細胞與其他免疫細胞類似，通過趨化因子受體及其在TME中分泌的同源配體的動態相互作用被引導到腫瘤部位。由于內化和降解導致趨化因子表達的迅速喪失，因此，采用基因工程來為NK細胞配備穩定的異位趨化因子受體，是未來CAR-NK發展的一個方向。

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臨床經驗教訓

CAR-T細胞治療，讓一些患者實現了長達十年的有效治療。NK 細胞具有獨特的抗腫瘤效應，不受MHC限制的細胞毒性、產生細胞因子和免疫記憶等功能，使其成為先天性和適應性免疫反應系統中的關鍵角色。早期臨床數據表明：NK細胞非常適合用于異體治療環境。雖然安全性結果令人鼓舞，但還需要進一步研究以闡明同種異體NK細胞是否能夠逃避T細胞的排斥反應以獲得長期持久性。

臨床研究表明，NK細胞在治療血液系統惡性腫瘤方面具有安全性和有效性。重要的是，無論采用哪種方法，NK細胞療法都一直顯示出良好的安全性。迄今為止，沒有觀察到CRS或GVHD。然而，大多數報道的成功僅限于血液系統惡性腫瘤，并非所有患者都對NK細胞治療有反應，有些患者最終會復發。

無論如何，CAR-NK 細胞療法是一個很有前途的臨床研究領域，對某些癌癥患者具有良好的安全性和初步療效。相信，CAR-NK細胞療法可能會導致腫瘤免疫治療的革命性進展。

Rezvani

Rezvani，德克薩斯大學 MD 安德森癌癥中心癌癥醫學部教授。其實驗室廣泛關注于自然殺傷細胞（NK）在血液惡性腫瘤和實體瘤的保護作用，以及針對各種癌癥殺傷功能的增強策略。研究領域包括免疫治療、免疫學、遺傳學、CAR T細胞、CAR-NK細胞。

目前Rezvani實驗室的發現和研究主題包括：利用質譜儀（CyTOF）和轉錄組分析，全面分析造血干細胞移植后癌癥中的NK細胞及其受體；設計NK細胞以表達嵌合抗原受體（CAR）和細胞因子基因，以增強其效應功能和持久性；了解NK免疫規避的機制，并使用基因編輯工具瞄準檢查點，以增強NK效應功能；利用CARs和基因編輯工具（如CRISPR）增強T細胞對抗病毒和癌癥抗原的功能。

參考資料：

[1] Laskowski, T.J., Biederst?dt, A. & Rezvani, K. Natural killer cells in antitumour adoptive cell immunotherapy.Nat Rev Cancer?(2022).?

[2] Maskalenko et al.,?Harnessing natural killer cells for cancer immunotherapy: dispatching the first responders.?Nature Reviews Drug Discovery,??(2022).

[3] Le Saux and Schvartzman?Advanced Materials and Devices for the Regulation and Study of NK Cells.?Int. J. Mol. Sci.,??(2019).

[4] Zhang et al.,. CAR-NK cells for cancer immunotherapy: from bench to bedside.?Biomarker Research,(2022)

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