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圖 | NK 細(xì)胞（黃色部分）攻擊腫瘤細(xì)胞（紅色部分）圖示（來源：Science）

撰文：南宮明月

來源：干細(xì)胞者說

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自然殺傷細(xì)胞（Natural killer cell，NK細(xì)胞?)，是除 T細(xì)胞、B細(xì)胞之外的第三大類淋巴細(xì)胞，不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，甚至參與超敏反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生。

圖1?NK細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞

NK細(xì)胞來源于骨髓造血干細(xì)胞，屬于先天免疫系統(tǒng)的核心細(xì)胞，約占血液中所有免疫細(xì)胞數(shù)量的15%；主要分布于外周血、肝臟和脾臟。在人體內(nèi)NK細(xì)胞主要特征為CD3?CD56+淋巴細(xì)胞群。國際頂級期刊Nature Reviews Drug Discovery (IF=60.716)雜志上的一篇綜述，講述如何利用NK細(xì)胞開發(fā)腫瘤免疫細(xì)胞療法。

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NK細(xì)胞生物學(xué)

NK細(xì)胞發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)70年代，主要與殺死感染的微生物和惡性轉(zhuǎn)化的同種異體和自體細(xì)胞有關(guān)。NK細(xì)胞來源于CD34+共淋巴祖細(xì)胞。據(jù)估計(jì)，NK細(xì)胞的半衰期大約為7~10天，占人類外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)的10-15%，也存在于脾臟、肝臟、肺、骨髓和淋巴結(jié)中，它們通過與DC細(xì)胞的相互作用發(fā)揮關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)功能。

NK細(xì)胞是第一組固有淋巴樣細(xì)胞的典型成員，具有分泌 IFN-γ 的能力。終末分化的 NK 細(xì)胞缺乏B淋巴細(xì)胞（CD19+）和 T 淋巴細(xì)胞（CD3+）的表型標(biāo)記，CD56是NK細(xì)胞特征的標(biāo)志。人外周血NK細(xì)胞可分為CD56bright和CD56dim兩大類。

NK細(xì)胞屬于1型先天淋巴細(xì)胞，特征之一是產(chǎn)生1型細(xì)胞因子（如TNF和IFN-γ）。NK細(xì)胞活性受其表面多種激活性受體和抑制性受體（KIR）的調(diào)控。激活受體包括：NCR、CD16、NKG2D、DNAM1和信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子（SLAM）家族受體。抑制性受體包括：免疫球蛋白樣受體KIR、NKG2A和白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體亞家族B成員。

圖1：KIR為人類NK細(xì)胞提供多樣性、耐受性和學(xué)習(xí)

大多數(shù)正常細(xì)胞表達(dá)MHC-I，通過激發(fā)抑制信號(hào)來抑制NK細(xì)胞的活性。而腫瘤細(xì)胞，則通過降低MHC-I的表達(dá)來試圖逃避CD8+CTL細(xì)胞的識(shí)別。如果MHC-I配體的丟失和/或激活性受體的配體表達(dá)升高，則會(huì)改變NK細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路平衡，從而激活NK細(xì)胞，攻擊與接觸的靶細(xì)胞。

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如何增強(qiáng)NK細(xì)胞功能

圖2：NK細(xì)胞免疫療法中的抗體

▉?刺激NK細(xì)胞的細(xì)胞因子

激活性或抑制性細(xì)胞因子的拮抗劑，或許是一種策略。比如，IL-2可促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的激活和增殖。在體外，IL-2可激活NK細(xì)胞，然而在體內(nèi)卻受到Treg的抑制。很多公司正在開發(fā)選擇性激活T細(xì)胞和NK細(xì)胞的IL-2類似物。比如賽諾菲公司的SAR444245，Alkermes公司開發(fā)的nemvaleukin alfa（ALKS 4230），Anaveon公司開發(fā)的IL-2R激動(dòng)劑ANV419等等。

IL-15有望替代IL-2，可刺激NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，但不會(huì)激活Treg細(xì)胞。目前，多款I(lǐng)L-15重組蛋白正在臨床試驗(yàn)中接受測試。其中，ImmunityBio公司的IL-15超級激動(dòng)劑Anktiva（N-803）已經(jīng)在治療膀胱癌、惰性非霍奇金淋巴瘤等疾病的臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。

▉?激發(fā)ADCC反應(yīng)的抗體

NK細(xì)胞可通過CD16受體介導(dǎo)的ADCC，殺死IgG1或IgG3抗體靶向的細(xì)胞。NK細(xì)胞表面CD16的不同形態(tài)，會(huì)影響CD16與抗體Fc端的親和力。

具體來說，CD16蛋白第158位的氨基酸為苯丙氨酸（158F）時(shí)，與Fc的親和力低，而這一位置上的氨基酸為纈氨酸（158V）時(shí)，與Fc的親和力高。新一代單克隆抗體療法很多對Fc端進(jìn)行了修飾，改善了它們與CD16的結(jié)合，促進(jìn)了ADCC的產(chǎn)生。同時(shí)，很多抗體在合成時(shí)使用了預(yù)防抗體Fc端巖藻糖基化的哺乳動(dòng)物培養(yǎng)系統(tǒng)，增強(qiáng)了它們與CD16的結(jié)合。

▉?雙特異性抗體

雙特異性抗體，可同時(shí)與激活NK細(xì)胞的受體和腫瘤抗原相結(jié)合，促進(jìn)更有效和持久的NK介導(dǎo)細(xì)胞毒性。與單抗不同，這些融合蛋白可以被設(shè)計(jì)成與多種不同的腫瘤抗原和NK受體相結(jié)合，并且可以利用抗體可變區(qū)片段（Fv）與CD16結(jié)合，保證它們可以與158V C16和158F C16有效結(jié)合。類似的蛋白設(shè)計(jì)已經(jīng)在雙特異性T細(xì)胞銜接器（BiTE）中得到應(yīng)用。

目前，Affimed公司開發(fā)的AFM13是臨床進(jìn)展最快的CD16雙特異性抗體之一。這是一款靶向CD30的雙特異性抗體。在治療霍奇金和非霍奇金淋巴瘤患者的1期臨床試驗(yàn)中，它與臍帶血來源的NK細(xì)胞聯(lián)用，在治療的12名患者中，達(dá)到100%的客觀緩解率。

▉?三特異性抗體

三特異性NK細(xì)胞銜接器不但可與腫瘤抗原和CD16受體結(jié)合，還可包含IL-15，從而與IL-15受體（位于NK細(xì)胞表面）相結(jié)合，增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性。三特異性抗體，由于具有同時(shí)與不同NK細(xì)胞受體結(jié)合的潛力，因此正在成為NK細(xì)胞免疫療法的一個(gè)令人興奮的前沿。不過，哪些激活性受體組合能夠最大程度增強(qiáng)NK細(xì)胞的抗癌活性仍然需要更多研究。

圖3.增強(qiáng)NK細(xì)胞功能的雙特異性和三特異性抗體

–03–

過繼性NK細(xì)胞療法

NK細(xì)胞成為了研究人員開發(fā)新型免疫療法的理想選擇之一。目前，正在開發(fā)的NK細(xì)胞治療產(chǎn)品主要有兩類：一類是自體或是異體NK細(xì)胞治療產(chǎn)品，另一類是CAR-NK產(chǎn)品。

NK細(xì)胞的種子細(xì)胞來源廣泛，包括外周血、臍帶血、多能干細(xì)胞（ESC和 iPSC）和NK細(xì)胞系（如NK92細(xì)胞系等）?。iPSC的制備需要種子細(xì)胞少，可大量培養(yǎng)，成本較低，可實(shí)現(xiàn)自體供給，免疫原性較低。NK92細(xì)胞系可無限增殖，對凍融敏感性較低。

不同來源的NK細(xì)胞

在增強(qiáng)NK細(xì)胞功能方面，在體外培養(yǎng)過程中使用細(xì)胞因子進(jìn)行刺激，常用的細(xì)胞因子是IL-2。近年來，IL-12，IL-15， IL-18，IL-21等刺激因子也被用于體外刺激NK細(xì)胞，并且能夠誘導(dǎo)成長期生存，具有記憶能力的NK細(xì)胞。

Affimed公司開發(fā)的靶向CD16/CD30雙特異性抗體AFM13也可以用于在體外預(yù)先與NK細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)NK細(xì)胞對CD30+淋巴瘤的反應(yīng)。

CAR-NK可賦予NK細(xì)胞靶向特定腫瘤的能力。CAR-NK細(xì)胞與CAR-T細(xì)胞相比可以提供多種優(yōu)勢，包括細(xì)胞因子釋放綜合征風(fēng)險(xiǎn)（CRS）更小，神經(jīng)毒性更小。即使CAR-NK細(xì)胞失去了CAR，仍然可通過內(nèi)在表達(dá)的激活性受體識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞。

除了CAR-NK，研發(fā)人員正在探索增強(qiáng)NK細(xì)胞功能的其他基因工程策略，包括通過表達(dá)趨化因子受體，促進(jìn)腫瘤浸潤。基于ADCC的療法可以在NK細(xì)胞上表達(dá)高親和力的138V CD16受體，與激發(fā)ADCC的抗體聯(lián)用構(gòu)成組合療法。

最后，使用CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)可以從NK細(xì)胞中敲除副調(diào)控因子。這些手段為構(gòu)建更好的NK細(xì)胞療法提供了多種可能性。

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文末小結(jié)

NK 細(xì)胞具有獨(dú)特的抗腫瘤效應(yīng)，不受MHC限制的細(xì)胞毒性、產(chǎn)生細(xì)胞因子和免疫記憶等功能，使其成為先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)系統(tǒng)中的關(guān)鍵角色。

免疫細(xì)胞如何發(fā)揮作用仍有許多問題尚未解決。而對于實(shí)體瘤而言，目前也還并不清楚 NK 細(xì)胞是否會(huì)比T 細(xì)胞更容易地進(jìn)入實(shí)體瘤。NK 細(xì)胞可以產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子來吸吸引其他免疫細(xì)胞，這可能會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)。

CAR-NK 細(xì)胞療法是一個(gè)很有前途的臨床研究領(lǐng)域，對某些癌癥患者具有良好的安全性和初步療效。相信，CAR-NK細(xì)胞療法可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤免疫治療的革命性進(jìn)展。

Kerry S. Campbell

Kerry S. Campbell，福克斯大通癌癥中心教授，細(xì)胞培養(yǎng)中心主任，免疫監(jiān)測機(jī)構(gòu)聯(lián)合主任。FCCC設(shè)施家長監(jiān)督委員會(huì)主席，美國血液學(xué)會(huì)會(huì)員，國際細(xì)胞檢測技術(shù)發(fā)展學(xué)會(huì)（ISAC）會(huì)員，擔(dān)任Frontiers in NK and Innate Cell Biology和Cancer Immunity and Immunotherapy評論編輯。

Campbell 實(shí)驗(yàn)室長期以來一直對NK細(xì)胞表面的各種種系編碼受體控制其對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性反應(yīng)的機(jī)制感興趣，并確定如何利用這些信息在治療上造福癌癥患者。研究團(tuán)隊(duì)廣泛專注于臨床和轉(zhuǎn)化研究，他們研究了NK細(xì)胞在各種癌癥患者中的表型和功能，以及幾種利用癌癥患者 NK 細(xì)胞功能的免疫治療劑的作用機(jī)制。

參考資料：

[1].Niklas K. Bj?rkstr?m et al. Emerging insights into natural killer cells in human peripheral tissues.?Nature Reviews Immunology?(2016).

[2 Maskalenko et al.,?Harnessing natural killer cells for cancer immunotherapy: dispatching the first responders.?Nature Reviews Drug Discovery,??(2022).

[3] Le Saux and Schvartzman?Advanced Materials and Devices for the Regulation and Study of NK Cells.?Int. J. Mol. Sci.,??(2019).

[4] Zhang et al.,. CAR-NK cells for cancer immunotherapy: from bench to bedside.?Biomarker Research,(2022)

[5]藥明康德：https://mp.weixin.qq.com/s/D-1sqaXMZMH6InR_ckxN0Q

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