一篇文章帶你深入了解CAR-T細胞療法

隨著科學技術的發展，很多醫學難題逐漸得到改善。對于血液性惡性腫瘤而言，時下最流行的治療方法莫過于CAR-T療法 (chimeric antigen receptor T cells)。

2021年，國內首款CAR-T產品上市(截止目前全球共有7款CAR-T產品上市，其中國內2款，分別來自復星凱特和藥明巨諾)，標價120萬人民幣，相較于美國均價40萬美元的CAR-T產品而言，著實實惠了很多。

高昂的治療費用，突破性的治療效果，改善困擾醫學界多年的難題，這些吸睛的字眼都可以用來描述CAR-T這一先進細胞治療手段。

隨著CAR-T細胞免疫療法本土化研發、生產的發展，醫保及保險公司的加入，未來將會成為常規腫瘤治療手段，更多的惠及民眾。

全球CAR-T上市產品（截止時間2021.09）

圖片來源：藥學速覽整理

任何事物發展都有其歷史，科學研究也不例外，其中有傳承，有坎坷。CAR-T療法屬于過繼免疫療法（ACT）的一種，其家族中還包括TIL，TCR-T，CAR-NK等歷史或未來有希望的方法。

CAR-T療法的出現大大拓展了T細胞療法的應用范圍。CAR-T也是通過基因導入方法（腺病毒，慢病毒，非病毒載體方式等），將抗原特異性CAR導入患者T細胞，發揮殺傷腫瘤功能。

CAR由4部分組成：1、胞外靶抗原結合域；2、鉸鏈區；3、跨膜結合域；4、胞內信號傳導結構域。

最早成功的癌癥過繼免疫療法案例是1956年E. Donnall Thomas教授通過雙胞胎間骨髓移植治療白血病，避免移植物抗宿主病（GVHD）——即供體特異性免疫細胞由于未經過受體抗原免疫耐受而發動攻擊對受體造成多臟器損傷甚至引起死亡。同時，導致移植失敗。（這就好像兩軍對戰，雖然都是同類，但由于各為其主，一定要斗個魚死網破，兩敗俱傷。）

隨后，Miller等人發現了T細胞起源-源于造血干細胞（胎兒骨髓和心臟），成熟于胸腺。直到1986年Steven Rosenberg報道了一項關于腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的研究，才將人們的目光鎖定在“通過患者自身的免疫細胞可以對抗自身癌癥”的理念上。

1992年，Sadelain等人成功地建立了逆轉錄病毒介導的基因轉移到T淋巴細胞的方法，使基因修飾成為在實驗或治療環境中控制免疫的手段。這些都為CAR-T技術的產生做了鋪墊。

圖片來源：https://scrubbing.in/car-t-therapy-genetically-re-engineering-your-cells-to-target-cancer/

2008年，Fred Hutchison腫瘤研究所等機構就開展CAR-T細胞對B細胞淋巴瘤治療的研究，雖然治療結果不太理想，但該臨床實驗證實了表達CD20靶點的CAR-T細胞治療是相對安全的。

2010年NCI報道了一則通過CD19靶點CAR-T有效控制患者B細胞淋巴瘤的事例，由于CD19在人體B細胞表達，因此CAR-T在體內殺傷過程中，人體正常B細胞也會被清除，同時血清免疫球蛋白顯著降低。但值得慶幸的是，人體在一段時間內可耐受B細胞的耗竭，這一報道為CAR-T細胞在B細胞淋巴瘤領域的大規模使用奠定了基礎。

2011年，美國賓夕法尼亞大學的Carl June教授及其團隊將特異性識別CD19的CAR-T細胞用于B細胞來源的慢性淋巴細胞白血病治療，顯示了“治愈”的療效，隨后在復發難治性急性淋巴細胞白血病展開臨床實驗，也取得了良好的療效。

CAR-T細胞制備示意圖

鑒于這一突破性的進展以及其他免疫調控手段的發展，Science 雜志將腫瘤免疫治療評為2013年科技突破進展第一名。由此，CAR-T細胞免疫療法轟動了世界，各國開始大量開展基于CAR-T細胞的科學研究和腫瘤治療的臨床試驗。

Fred Hutchison攜手Juno，NCI攜手Kite，賓大攜手諾華分別在2017-2021年將自己的CAR-T產品推向市場。禮來、葛蘭素史克、強生、默克等知名藥企也紛紛通過投資介入CAR-T領域。

然而，CAR-T技術的應用不是沒有風險的，其還面臨諸多挑戰。

CAR-T細胞輸注后，可能會出現諸如發熱、炎癥、肝酶異常升高、呼吸困難、發冷、思維混亂、頭暈、嚴重惡心、嘔吐和腹瀉等副作用。所有患者均有長期B細胞再生障礙，可通過服用丙種球蛋白緩解。

毒性主要有兩類：細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經毒性（NTX）或CAR-T細胞相關腦病綜合征（CRES）。

CAR-T副作用

幸運的是，CRS一般可以通過減少輸注T細胞的數量和/或通過服用抗IL-6受體單克隆抗體和類固醇來緩解。及時管理毒性對于降低與免疫治療相關的死亡率至關重要，因此，研究人員制定了不同的安全策略來克服和預防CAR-T細胞毒性，如設計新一代的CAR（四代CAR）。毒性管理已成為CAR-T細胞免疫治療成功的關鍵步驟。

CAR-T細胞耗竭是患者疾病復發的主要原因。CAR-T細胞抑制性受體表達增加 (因抗原持續刺激造成，包括PD-1、Lag3、Tim3和TIGIT等)，自身分泌L-2、TNF-α和IFN-γ的能力下降，轉錄因子、代謝和表觀遺傳修飾調控等，均可作為CAR-T細胞耗竭的成因。

為避免耗竭，PD-1阻斷抗體已被使用以提高CAR-T治療效果。與此同時，患者靶基因發生突變，也應作為CAR-T細胞治療效果不佳或復發的考慮因素。

多種方式聯合絞殺實體腫瘤

未來的細胞治療必將是多學科、多方法交叉的產物，與單克隆抗體，溶瘤病毒，化療藥物的有機結合，必將使細胞治療包括CAR-T細胞療法大放異彩。