近期，四川大學國家生物醫學材料工程技術研究中心和四川大學生物醫學工程學院在四川大學學報（醫學）發表了綜述《間充質干細胞來源的外泌體促進組織再生與重建的研究進展》，該研究得到了國家重點研發計劃重點專項（No. 2018YFC1105900）、國家自然科學基金（No. 32071352）和四川省重點研發計劃重點專項（No. 2019YFS0007）資助。
近年來，越來越多的研究表明干細胞療法的正面療效很大程度上歸因于干細胞旁分泌作用釋放的外泌體。在生理條件下，外泌體通常將這些有功能的生物分子從一個細胞轉移到另一個細胞，以促進細胞間的通訊。因此，外泌體在細胞間通信中起到關鍵作用，并且與免疫反應、病毒致病性、妊娠、心血管疾病、中樞神經系統相關疾病以及癌癥的進展有關。
研究發現，通過體外離心分離技術獲得的干細胞外泌體能產生和干細胞類似的積極治療效果。同時，體外制備的外泌體能長時間保持生物活性、易保存、無免疫原性，并可以通過靶向修飾或局部注射的方式直接遞送到發病部位，從而提高治療效果。因此，使用干細胞來源的外泌體可以較好的規避現有干細胞療法所存在的諸多不足，特別是間充質干細胞來源的外泌體（MSC-derived exosome, MSC-EXO），由于其包含大量與組織再生相關的活性分子，使之成為具有類似MSCs作用的無細胞治療策略的有效手段。
目前，MSC-EXO作為一種極具潛力的治療策略，在組織再生方面的應用受到廣泛的關注。該研究重點介紹了間質干細胞來源的外泌體（MSC-EXO）在軟骨再生中的作用，外泌體增強軟骨組織的再生修復的機制潛能；MSC-EXO在骨再生中的作用等，其中MSC-EXO在皮膚再生中的作用主要內容如下：
外泌體在皮膚再生過程各個階段中均發揮了重要作用
皮膚可保護機體免受環境挑戰，但皮膚大面積受損后，無法正常愈合，特別是在患有糖尿病（慢性傷口或潰瘍）等疾病的情況下。因此加速皮膚組織再生、更快地恢復受損皮膚功能，是皮膚組織再生修復的重點。皮膚創面愈合包括4個階段：穩態階段、炎癥階段、增殖階段和重塑階段。這些階段的生物過程緊密協調，以確保至關重要的皮膚屏障功能。相關研究表明，MSC-EXO在皮膚再生過程各個階段中均發揮了重要作用。
穩態階段，外泌體參與傷口愈合過程中的血液凝固
在穩態階段，血小板可形成血栓以保護受傷部位。雖然到目前為止還沒有直接證據表明MSC-EXO參與了傷口愈合過程中的血液凝固，但最近的一項研究結果表明了MSC-EXO在傷口愈合過程中對傷口止血的潛在益處，即人類臍帶來源的MSC-EXO（UC-MSC-EXO）在體外可以誘導凝血。
炎癥階段，外泌體炎癥調節可加速傷口愈合過程
在炎癥階段，良好的炎癥調節可加速傷口愈合過程。炎癥是機體對有害刺激的自我防御機制，目的是恢復生物體的體內平衡。因此，急性和良好的炎癥調節有利于傷口愈合，而慢性和不適當的炎癥反應可能導致傷口愈合延遲，包括纖維化、過度的疤痕形成或上皮形成抑制。巨噬細胞是皮膚再生過程中的主要炎癥細胞，分為促炎性M1型和抗炎性M2型兩種不同的表型極化。MSC-EXO可促進巨噬細胞向抗炎性M2表型的極化。此外，傷口組織中存在的B淋巴細胞和T淋巴細胞在傷口愈合中也具有一定的作用：B淋巴細胞不僅分泌抗體，還通過產生各種細胞因子和生長因子來影響免疫反應；活化的調節性T細胞可通過減少IFN-γ的產生和降低促炎性M1巨噬細胞的積累來促進傷口愈合。近期研究表明，MSC-EXO可以調節B淋巴細胞的分化和增殖，也可以抑制T淋巴細胞的增殖，還能將活化的T淋巴細胞轉化為調節性T細胞表型，從而發揮免疫抑制作用。
增殖階段，增強皮膚Ⅰ/Ⅲ膠原和彈性蛋白的產生
在增殖階段，成纖維細胞可從周圍正常組織遷移到損傷部位，并產生各種基質蛋白，包括Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白，以促進疤痕組織的形成。不同組織來源的MSC-EXO都能與成纖維細胞等相互作用，調節細胞的遷移和增殖以及基質的生成，從而促進皮膚再生：人源脂肪間充質干細胞外泌體（ASC-MSC-EXO）可體外誘導真皮組織的成纖維細胞或角質形成細胞的遷移和增殖，并增強Ⅰ/Ⅲ膠原和彈性蛋白的產生，從而促進小鼠皮膚傷口愈合；人胚胎真皮間充質干細胞外泌體（FD-MSC-EXO）通過傳遞Jagged 1蛋白，激活Notch通路，誘導Ⅰ/Ⅲ型膠原、彈性蛋白和纖維連接蛋白mRNA的表達；人源骨髓間充質干細胞外泌體（BMSC-EXO）可體外誘導成纖維細胞（取自糖尿病患者傷口）增殖和遷移。MSC-EXO對角質形成細胞也有一定的作用；人源UC-MSC-EXO通過激活AKT通路保護人永生化角質形成細胞（HaCaT）免受熱誘導的凋亡；人源Wharton’s Jelly-MSC-EXO和誘導多功能干細胞外泌體（iPSC-MSC-EXO）均可增強HaCaT中膠原的分泌。
重塑階段，外泌體有助于減少疤痕的形成
在重塑階段，MSC-EXO有助于減少疤痕的形成。疤痕形成主要是肌成纖維細胞在傷口部位不受控制的積累所導致。因此，減少肌成纖維細胞的過度聚集，有利于減少疤痕的形成。人源UC-MSC-EXO可通過抑制小鼠肌成纖維細胞的積累來減少疤痕的形成。此外，成纖維細胞、巨噬細胞、表皮細胞和內皮細胞控制釋放的基質金屬蛋白酶（MMPs）有助于降解大部分Ⅲ型膠原纖維，減少疤痕生成。研究證實了ASC-MSC-EXO對細胞外基質重塑的調控，即通過調節TGF-β3與TGF-β1，MMP3與MMP1的表達比例調控Ⅰ型膠原與Ⅲ型膠原的形成比例，從而促進皮膚創傷無疤痕修復。
綜上，MSC-EXO可參與皮膚創傷愈合的穩態、炎癥、增殖和重塑4個階段，通過介導炎癥反應和免疫調節，以及對細胞增殖、遷移和基質形成等方面的促進，對皮膚損傷再生發揮積極作用。
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