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在 1 型糖尿病中，機(jī)體免疫系統(tǒng)對胰島β細(xì)胞——位于胰腺的朗格漢斯區(qū)域能夠產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞——進(jìn)行了無情的破壞，因為它錯誤地將它們認(rèn)為是外來入侵者。從此，這些胰島β細(xì)胞完全失去了產(chǎn)生胰島素的功能，造成體內(nèi)胰島素絕對缺乏，就會引起血糖水平持續(xù)升高，于是糖尿病出現(xiàn)了。
–01–
胰島治療的難點是來源稀缺和排斥反應(yīng)
胰島移植被認(rèn)為是治療1型糖尿病的有效方法之一，但其療效受到多種因素限制。胰島在分離、培養(yǎng)和移植過程中的缺氧、應(yīng)激及排斥反應(yīng)，都會影響胰島移植的結(jié)局。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）因其抗炎、促進(jìn)血管生成和調(diào)節(jié)免疫代謝等生物特性，一直備受研究者關(guān)注。然而，胰島移植在治 療 T1DM 的廣泛應(yīng)用中面臨諸多挑戰(zhàn)，包括胰島來源的限制、胰島培養(yǎng)期間 β 細(xì)胞死亡以及移植后排斥反應(yīng)等。
MSC 在胰島移植治療T1DM 中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。它通過抑制免疫反應(yīng)和提高移植耐受性，保護(hù)胰島移植物免受排斥反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)的影響。MSC 分泌的可溶性免疫因 子對免疫細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，抑制排斥反應(yīng)，并創(chuàng)造出免疫耐受的環(huán)境。MSC 還通過其外泌體的分泌功能促 進(jìn)組織修復(fù)和血管生成，這對于改善胰島移植的生存
和功能至關(guān)重要。
–02–
? MSC 在胰島移植前的可能作用
胰島在體外分離和培養(yǎng)過程中活力和功能往往會急劇下降。在胰島分離過程中，將其從富含血管系統(tǒng)的環(huán)境中移除會導(dǎo)致缺氧和炎癥應(yīng)激，這是胰島功能受損的主要原因。人類胰島分離和培養(yǎng)過程中，冷缺血時間的延長往往會導(dǎo)致缺氧誘 導(dǎo)因子-1α 調(diào)節(jié)基因的上調(diào)，這往往會引起胰島在臨床移植前的大量消失。所以在胰島分離和培養(yǎng)過程中采取有效措施保護(hù)胰島對成功的胰島移植是必要的，另外研究表明胰島與MSC共培養(yǎng)可提高胰島的功能和生存能力，從而改善移植結(jié)果。與單獨培養(yǎng)的胰島相比，將胰島與MSC共培養(yǎng)可改善胰島的胰島素分泌功能并提高胰島的活力，從而改善移植結(jié)果。
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–03–
? MSC 在胰島移植后的潛在作用
1.減輕血液介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)
胰島移植對 T1DM 患者提供了可能的胰島素獨立性，但在胰島移植后，缺氧、細(xì)胞應(yīng)激、免疫排斥反應(yīng)以及胰島注射部位的限制等因素都會導(dǎo)致胰島數(shù)量減少和植入功能不佳。常見的胰島移植部位是肝門靜脈，通過該途徑輸注的胰島或攜帶組織因子的其它細(xì)胞會引起凝血和補(bǔ)體途徑的雙重激活，被稱為即刻經(jīng)血液介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，這會導(dǎo)致非特異性炎癥和血栓反應(yīng)等不良事件的發(fā)生，最終造成胰島細(xì)胞的低植入率和存活細(xì)胞的線粒體損傷。MSC 在與胰島共移植可以減輕與移植相關(guān)的細(xì)胞應(yīng)激源對β細(xì)胞的影響。
2.抑制排斥反應(yīng)
胰島移植后，體內(nèi)免疫細(xì)胞的攻擊或免疫抑制藥的毒性作用可能會導(dǎo)致存活胰島的進(jìn)一步損失。MSC主要通過分泌可溶性免疫因子來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，抑制免疫細(xì)胞引起的排斥反應(yīng)。在應(yīng)用MSC 進(jìn)行胰島移植時，當(dāng)體內(nèi)炎癥因子如 IFN-γ、TNF-α 和 IL-6 受到刺激時，MSC會產(chǎn)生多種免疫調(diào)節(jié)因子，如前列 腺素E2、轉(zhuǎn)化生長因子-β、肝細(xì)胞生長因子、吲哚胺 2,3-雙加氧酶、一氧化氮、基質(zhì)金屬蛋白酶、CC 趨化因子配體、IL-10、可溶性人類白細(xì)胞抗原-G和半乳糖凝集素等。同時，IL-10、sHLA-G、TGF-β 和 IDO 還能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生和激活調(diào)節(jié)性B細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而抑制排斥反應(yīng)。此外MSC具有良好的免疫調(diào)節(jié)特性，能夠誘導(dǎo)移植物耐受，從而避免排斥反應(yīng)的發(fā)生。最終實現(xiàn)保護(hù)胰島移植物免受排斥反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)的目標(biāo)。
3.促進(jìn)免疫耐受
MSC 具有良好的免疫調(diào)節(jié)特性和體外自我更新能力，并且其免疫調(diào)節(jié)功能在進(jìn)行簡單的工程改造后會有所增強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)基于MSC 的治療可通過多種方式來提高胰島移植物的存活率和功能。MSC 能誘導(dǎo)胰島異種移植物免疫耐受標(biāo)志物表達(dá)，如 IL-4、IL-10 和Foxp3，表明 MSC 在免疫耐受中發(fā)揮重要作用。MSC 能夠通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞（如 T 細(xì)胞和Treg）的增殖和活化來維持體內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)。此外MSC 可以通過以人類白細(xì)胞抗原依賴的方式將線粒體轉(zhuǎn)移到異基因 Treg 中，提高其免疫抑制活性和移植物耐受。
2.5 促進(jìn)血管生成與組織修復(fù)
胰島分離后，由于胰島脫離了原有血供豐富的脈管系統(tǒng)而失去了血管化。同時，這一過程引起的IBMIR、缺氧、細(xì)胞應(yīng)激和缺血–再灌注損傷會導(dǎo)致胰島細(xì)胞凋亡壞死和植入不良。因此，快速血管再生和細(xì)胞外基質(zhì)重塑對于胰島的存活和功能至關(guān)重要。MSC?能夠通過胰島素樣生長因子1信號刺激人胰腺祖細(xì)胞的分化和增殖，可用于 T1DM 的胰島修復(fù)。與單獨的胰島移植相比，胰島與MSC的共同移植能夠保留其天然形態(tài)和組織，同時,MSC 具有的血管生成特性可以改善胰島的植入和功能，有助于促進(jìn)血管生成和組織修復(fù)。
–04–
? MSC 在胰島移植中的問題
胰島與 MSC 聯(lián)合移植的途徑及功能
T1DM 動物模型中MSC 展現(xiàn)出保護(hù)胰島功能并改善胰島移植結(jié)果的潛力。MSC 在胰島移植前后的應(yīng)用都有著顯著的潛在益處。然而目前關(guān)于人體胰島移植的研究非常少，同時也存在一些局限性，包括缺氧、應(yīng)激、排斥反應(yīng)和組織損傷等問 題。針對這些臨床常見問題，有以下思考：
（1）如果多次使用MSC，來源是不同基因的話，是否會對胰島移植有一定影響，目前沒有研究報道；
（2）在預(yù)培養(yǎng)和（或）聯(lián)合移植
中，如果通過供體細(xì)胞或含有線粒體的外泌體向受損的β 細(xì)胞傳遞 MSC，也許可能提高治療效果；
（3）使用 MSC 外泌體對宿主進(jìn)行移植后治療的意義是否和MSC一樣？
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