加強(qiáng)干細(xì)胞臨床研究質(zhì)量控制的策略探討

近年來，我國出臺一系列干細(xì)胞領(lǐng)域發(fā)展規(guī)劃和政策，吸引越來越多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展干細(xì)胞臨床研究?。截至2021年8月，全國共有69家醫(yī)療機(jī)構(gòu)?（不含軍隊(duì)醫(yī)院）開展100項(xiàng)國家干細(xì)胞臨床研究備案項(xiàng)目研究?。然而，由于干細(xì)胞臨床研究缺乏國家戰(zhàn)略層面的頂層設(shè)計(jì)和規(guī)劃，監(jiān)管體系和實(shí)施細(xì)則也處于逐漸完善的階段，以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)、合作研究組織等均缺乏干細(xì)胞臨床研究經(jīng)驗(yàn)積累等因素，這導(dǎo)致了我國干細(xì)胞臨床研究依然處于起步階段?。截至2021年9月7日，以stem cell作為關(guān)鍵詞，在 clinical Trials. gov網(wǎng)站檢索，全球共有8695項(xiàng)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)，其中美國4247項(xiàng)，歐洲2075項(xiàng)?。?而中國大陸僅有757項(xiàng)，約占全球的8.7%?，較美國?、歐洲等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)具有一定的差距?。

在干細(xì)胞臨床研究實(shí)施的過程中，為確保臨床研究數(shù)據(jù)的可靠性、真實(shí)性、可比性和完整性，需對干細(xì)胞臨床研究進(jìn)行全面細(xì)致的質(zhì)量控制。質(zhì)量控制已成為干細(xì)胞臨床研究管理體系的重要組成部分，也是干細(xì)胞臨床研究管理能力的體現(xiàn)。質(zhì)量控制作為干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目設(shè)計(jì)與實(shí)施的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可有效減少研究偏倚風(fēng)險、保證研究結(jié)果的真實(shí)可靠。本研究旨在分析和研究干細(xì)胞臨床研究質(zhì)量控制相關(guān)問題和應(yīng)對策略，以期加快干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用?。

為保證干細(xì)胞臨床研究的整體質(zhì)量，干細(xì)胞制劑的質(zhì)量保證至關(guān)重要。首先，干細(xì)胞制劑應(yīng)符合兩委局頒發(fā)的《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》要求?。其次，干細(xì)胞制劑在輸注前應(yīng)完成所有質(zhì)量檢驗(yàn)，確保干細(xì)胞制劑質(zhì)量可控?。再次，不同于傳統(tǒng)藥物，大部分干細(xì)胞制劑需要新鮮制備，且對運(yùn)輸過程的冷鏈控制要求極高?。而干細(xì)胞制劑生產(chǎn)方（一般為企業(yè)）和研究機(jī)構(gòu)（醫(yī)療機(jī)構(gòu)）一般位于 不同省市或不同區(qū)域，這必然增加了運(yùn)輸?shù)娘L(fēng)險?。基于此，不僅要求干細(xì)胞制劑滿足質(zhì)量要求，而且研究機(jī)構(gòu)也應(yīng)充分保證干細(xì)胞制劑從制備到輸注到受試者體內(nèi)的時效性，確保干細(xì)胞制劑安全、有效?。

研究人員關(guān)乎到干細(xì)胞臨床研究的成敗。首先，研究機(jī)構(gòu)應(yīng)建立研究人員培訓(xùn)考核或程序，對研究人員進(jìn)行干細(xì)胞相關(guān)政策、法律法規(guī)等宣教和培訓(xùn)?。其次，對干細(xì)胞臨床研究研究方案設(shè)計(jì)?、病例報告表（Case Report Form ，CRF）制作、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和應(yīng)急預(yù)案等進(jìn)行培訓(xùn)。然而目前部分干細(xì)胞臨床研究因研究方案設(shè)計(jì)不完善?、干細(xì)胞制劑考量不足等，導(dǎo)致了干細(xì)胞臨床研究進(jìn)展緩慢?。再者，對可能遇到的不良事件和嚴(yán)重不良事件進(jìn)行相關(guān)專項(xiàng)培訓(xùn)，研究人員應(yīng)熟知不良事件的定義、判斷和處理方法，最大限度保護(hù)受試者的生命安全。但目前大多數(shù)研究機(jī)構(gòu)存在對于不良事件的考慮不足，應(yīng)急預(yù)案不完善等問題，也直接影響了干細(xì)胞臨床研究?。

在干細(xì)胞臨床研究過程中，研究數(shù)據(jù)是否準(zhǔn)確、可靠，直接關(guān)系到研究的成敗。研究機(jī)構(gòu)作為實(shí)施干細(xì)胞臨床研究的主體，為確保干細(xì)胞臨床研究數(shù)據(jù)的可靠性、真實(shí)性、完整性，PI應(yīng)按照研究方案及時、規(guī)范、完整、準(zhǔn)確地收集和記錄數(shù)據(jù)?。一方面，?研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制應(yīng)從干細(xì)胞臨床研究方案設(shè)計(jì)??開始，并貫穿于整個研究過程，包括研究設(shè)計(jì)階段?、?研究實(shí)施階段和研究數(shù)據(jù)整理匯總階段?。?另一方面，PI應(yīng)建立專病研究數(shù)據(jù)庫，實(shí)時將研究數(shù)據(jù)錄入系統(tǒng)并備份，而CRA應(yīng)定期進(jìn)行數(shù)據(jù) 的核查。但目前大多數(shù)研究機(jī)構(gòu)尚未成立臨床研究數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會，也尚未使用相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫，導(dǎo)致了部分研究數(shù)據(jù)不規(guī)范、甚至出現(xiàn)關(guān)鍵數(shù)據(jù)缺失等現(xiàn)象，這直接影響了干細(xì)胞臨床研究的質(zhì)量?。

此外，研究機(jī)構(gòu)應(yīng)考慮項(xiàng)目啟動前的質(zhì)量控制，以及研究盲法和不良事件的質(zhì)量控制等?。

在干細(xì)胞臨床研究質(zhì)量管理能力建設(shè)方面，建議研究機(jī)構(gòu)加強(qiáng)頂層設(shè)計(jì)和完善組織架構(gòu)，設(shè)置專門質(zhì)量管理部門，配備專職質(zhì)量管理人員，其專業(yè)背景應(yīng)涵蓋臨床醫(yī)學(xué)?、藥學(xué)?、干細(xì)胞生物學(xué)及醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)等專業(yè)背景人員?。質(zhì)量管理部門制定有效工作制度，運(yùn)行方式公開透明，對干細(xì)胞臨床研究全過程?進(jìn)行質(zhì)量控制和監(jiān)督，從頂層上解決干細(xì)胞臨床研?究質(zhì)量控制問題?。如筆者單位建立了專門的干細(xì)胞臨床研究質(zhì)量管理辦公室，其職責(zé)為負(fù)責(zé)干細(xì)胞臨床研究質(zhì)量體系建設(shè)，維持質(zhì)量體系的運(yùn)行，全程參與臨床研究方案設(shè)計(jì)與優(yōu)化、中期評估、課題總結(jié)過程，并對干細(xì)胞臨床研究進(jìn)行督查，保障干細(xì)胞臨床研究的質(zhì)量。同時筆者單位也在醫(yī)院層面設(shè)置了細(xì)胞治療臨床研究中心，并建立了獨(dú)立的醫(yī)療病區(qū)（現(xiàn)有床位33張）。該中心從干細(xì)胞臨床研究立項(xiàng)審查、登記備案到過程監(jiān)管等進(jìn)行嚴(yán)格把控，對全院所有細(xì)胞治療臨床研究進(jìn)行統(tǒng)一管理及規(guī)范實(shí)施?。

針對干細(xì)胞臨床研究質(zhì)量控制體系建設(shè)不夠完善問題，結(jié)合筆者單位實(shí)踐與探索，應(yīng)從以下幾個方面進(jìn)行探討:

建立干細(xì)胞臨床研究全流程質(zhì)量控制體系

質(zhì)量控制體系應(yīng)符合《國家生物安全法》《干細(xì)胞?臨床研究管理辦法（試行）》《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及?臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》以及《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)?量管理規(guī)范》等國家相關(guān)法律法規(guī)的要求。?針對干細(xì)胞臨床研究特點(diǎn)，質(zhì)量控制體系內(nèi)容涵蓋干細(xì)胞制劑制備、質(zhì)檢、存儲、運(yùn)輸、臨床研究方案設(shè)計(jì)、知?情同意、受試者入組、臨床研究、數(shù)據(jù)采集、不良事件的處理、應(yīng)急預(yù)案及訪視過程等要素。

制定統(tǒng)一?規(guī)范的干細(xì)胞臨床研究四級質(zhì)量管理體系文件

由研究機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理部門牽頭，制定統(tǒng)一規(guī)范的干細(xì)胞臨床研究四級質(zhì)量管理體系文件，包含質(zhì)量手冊、程序性文件、作業(yè)指導(dǎo)書、相關(guān)記錄和表單。如筆者單位實(shí)施的 CNAS17025實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可、ISO9001: ?2015質(zhì)量管理體系認(rèn)證等，這不僅能提高研究機(jī)構(gòu)綜合實(shí)力和競爭力，樹立良好品牌形象，更能規(guī)范干細(xì)胞臨床研究，保障干細(xì)胞臨床研究質(zhì)量，提高干細(xì)胞臨床研究結(jié)果的可信度。

建立干細(xì)胞臨床研究四級質(zhì)量管理體系

如筆者單位實(shí)施的全員質(zhì)控、項(xiàng)目組質(zhì)控、臨床研究機(jī)構(gòu)質(zhì)控與外審核查質(zhì)控，即為項(xiàng)目自查、機(jī)構(gòu)督查、國家稽查、第三方核查等多種形式組成的干細(xì)胞臨床研究四級質(zhì)量控制體系。同時對于每個干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目，筆者單位都成立項(xiàng)目質(zhì)量控制小組?。質(zhì)量控制小組定期或不定期進(jìn)行抽查，查看臨床研究進(jìn)展及各項(xiàng)質(zhì)量控制措施的執(zhí)行情況，形成質(zhì)量控制報告，并及時反債，督促項(xiàng)目組整改。

綜上，通過建立建全完善的質(zhì)量控制體系，可有效發(fā)現(xiàn)臨床研究相關(guān)問題并及時解決，提高干細(xì)胞臨床研究質(zhì)量，加速干細(xì)胞臨床研究與轉(zhuǎn)化。

干細(xì)胞制劑的質(zhì)量可直接影響臨床研究的成敗，甚至關(guān)乎受試者的生命安全。因此，研究機(jī)構(gòu)應(yīng)對干細(xì)胞制劑制備、質(zhì)量檢測、存儲和運(yùn)輸?shù)确矫嫘?要加強(qiáng)質(zhì)量控制?。

首先，在干細(xì)胞制劑準(zhǔn)備過程中，應(yīng)嚴(yán)格遵守《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)要求?。其次，干細(xì)胞制劑在臨床輸注前應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量檢測，包含但不限于細(xì)胞檢定?、存活率及 ?生長活性?、純度和均一性?、無菌試驗(yàn)和支原體檢查、細(xì)胞內(nèi)外源致病因子、內(nèi)毒素檢測、異常免疫學(xué)反應(yīng)、致瘤性及生物學(xué)效力檢測等，質(zhì)檢合格后方可放行?。?同時根據(jù)需要進(jìn)行第三方質(zhì)量復(fù)核，如筆者單位制備的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞?、人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞及人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞已通過中國食品藥品檢定研究院的質(zhì)量復(fù)核?。最后，研究機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)干細(xì)胞制劑運(yùn)輸控制，記錄運(yùn)輸過程中的冷鏈數(shù)據(jù)，確保運(yùn)輸時效性，以保證干細(xì)胞的質(zhì)量安全。如筆者單位目前承建的國家干細(xì)胞轉(zhuǎn)化資源庫已建立了干細(xì)胞制劑制備、質(zhì)量檢測、存儲管理及冷鏈運(yùn)輸?shù)荣|(zhì)量控制體系，從干細(xì)胞制劑分離制備到運(yùn)輸?shù)雀鱾€環(huán)節(jié)均由專人管理，并建有一些列標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，保障了干細(xì)胞制劑的質(zhì)量安全。

一方面，針對因干細(xì)胞臨床研究具有政策性強(qiáng)，技術(shù)含量高等特點(diǎn)，研究機(jī)構(gòu)需加強(qiáng)對參與干細(xì)胞臨床研究人員培訓(xùn)。培訓(xùn)內(nèi)容可涉及法律法規(guī)，以及臨床研究各個環(huán)節(jié)等，培訓(xùn)結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行考核，合格者方可參加臨床研究，考核結(jié)果應(yīng)和簡歷、相關(guān)資質(zhì)證書一起歸檔?。質(zhì)控管理部門應(yīng)定期開展學(xué)習(xí)內(nèi)容指標(biāo)監(jiān)測，定期組織學(xué)習(xí)質(zhì)量控制體系文件。如筆者單位每月組織開展一次干細(xì)胞臨床研究培訓(xùn)，培訓(xùn)對象為研究機(jī)構(gòu)內(nèi)開展或即將開展干細(xì)胞臨床研究相關(guān)人員?。培訓(xùn)內(nèi)容包括從基礎(chǔ)研究到臨??床研究全方位的培訓(xùn)，旨在進(jìn)一步加強(qiáng)研究人員的GCP意識，使之更規(guī)范地開展干細(xì)胞臨床研究?。

另一方面，研究機(jī)構(gòu)應(yīng)嚴(yán)格審查參與干細(xì)胞臨床研究人員的資質(zhì)?。對CRO或CMO公司委派的CRA、CRC等要求具備相關(guān)醫(yī)學(xué)背景，并且接受過GCP法規(guī)及臨床研究技術(shù)培訓(xùn)，熟悉干細(xì)胞制劑以及研究方案等相關(guān)信息。?考慮到CRA、CRC作為干細(xì)胞臨床研究的主要參與成員之?一，對臨床研究的協(xié)助工作起到一定作用，項(xiàng)目不應(yīng)頻繁更換成員，這也是干細(xì)胞質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié)。如筆者單位為更好地開展干細(xì)胞臨床研究，對于每個干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目，都按照藥品臨床試驗(yàn)配備專業(yè)的研究人員，每個項(xiàng)目在正式實(shí)施之前，逐個確定項(xiàng)目PI、Sub-I、CRA、CRC、QA、QC和SA等人員。?而且研究團(tuán)隊(duì)人員分工明確，均經(jīng)過GCP考試合格及相?關(guān)授權(quán)后方可開展相關(guān)工作。

干細(xì)胞臨床研究數(shù)據(jù)的管理也直接關(guān)系到研究的成敗。對于研究中的數(shù)據(jù)應(yīng)分級分類管理，做到數(shù)據(jù)真實(shí)、有效，并可溯源。

一方面，對干細(xì)胞臨床研究中產(chǎn)生的化驗(yàn)單、檢查單等源文件的留存進(jìn)行把關(guān)，應(yīng)及時、完整地歸檔， PI及時關(guān)注異常指標(biāo)的變化，原則上檢查單上應(yīng)有研究人員的簽字和日期；如果是電子源文件，應(yīng)及時備份并打印歸檔，遵循“no record，no action”的原則，?對臨床研究中的每一項(xiàng)數(shù)據(jù)都應(yīng)該及時進(jìn)行整理歸檔，這對臨床研究結(jié)果的可靠性尤為重要。

另一方面，隨著干細(xì)胞臨床研究的深入，尤其是多中心研究，傳統(tǒng)紙質(zhì)的CRF無法完全保障臨床研究質(zhì)量，且多中心研究的溝通時效性減慢，臨床研究數(shù)據(jù)平臺的引入便于提高項(xiàng)目實(shí)施管理的效率，保障研究數(shù)據(jù)可追溯，以使干細(xì)胞臨床研究規(guī)范開展?。建 ?立的數(shù)據(jù)平臺應(yīng)含有項(xiàng)目信息、制劑信息、臨床信息、實(shí)驗(yàn)室信息、病理信息及影像信息等內(nèi)容。如筆者單位提出并創(chuàng)新打造了五位一體干細(xì)胞臨床研究數(shù)據(jù)平臺，數(shù)據(jù)平臺涵蓋臨床部、制備部、質(zhì)檢部、樣本部及質(zhì)量部等單元功能模塊，且實(shí)現(xiàn)各個模塊互聯(lián)互通，對干細(xì)胞臨床研究的各個環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)了閉環(huán)管理?。