間充質干細胞——新的老年衰弱干預方法

在全球老齡化加速的當下，老年衰弱是老年人群中亟待解決的公共衛生問題，迫切需要找到有效且有針對性的干預手段。近年來間充質干細胞（MSCs)在再生醫學領域的巨大進展及應用，以及MSCs的功能與老年衰弱的病理生理機制的契合，為老年衰弱的干預帶來了機遇。

老年衰弱(簡稱“衰弱”）是一種現代老年綜合征，是指老年人生理儲備下降，導致機體易損性增加、抗應激能力下降的一種非特異性狀態，這一狀態增加了老年人跌倒、住院、失能甚至死亡等不良臨床事件的風險。

隨著全球老年人數量的快速增長，衰弱已成為老年人群主要的公共衛生問題，是老年醫學研究的熱點之一。衰弱是一個動態發展的過程，可以逆轉，也可以進一步惡化，研究表明，早期及時對衰弱進行恰當的干預，可以減少衰弱患者發生失能，降低醫療費用及照護負擔。

因此研究和探索衰弱有效的干預措施非常重要，目前衰弱的干預措施主要集中在運動、營養以及多學科綜合干預等方面，其療效差異性較大。

近年來隨著再生醫學領域的快速發展，間充質干細胞(MSCs)因其功能、來源等豐富，在眾多疾病中也得到了很好的應用，包括慢性心臟疾病、自身免疫性疾病、退行性疾病以及衰弱等。

衰弱目前的干預

衰弱目前的干預手段有限且缺乏特異性、針對性的治療方法，主要集中在運動(包括抗阻運動、有氧運動、平衡及協調運動等）、營養補充以及多學科干預。

盡管運動被報道能改善衰弱老人的步速、肌肉力量、軀體功能等，但證據確定性非常低，運動方案的最佳組合尚不清楚，研究運動的類型、頻率、強度和持續時間存在很大的差異，仍然需要大量的證據來確定其有效性。

此外，最近的研究分析顯示營養補充能改善衰弱的軀體功能和肌肉力量，但這項研究僅納入了3項小型的臨床研究，其證據確定性可能被夸大，仍然需要更多優質且規模較大的臨床研究來證實。目前沒有足夠的證據證明激素補充治療、認知訓練等對改善衰弱有效，而干預衰弱的藥物相應的證據很少。

間充質干細胞——新的衰弱干預方法

間充質干細胞（MSCs）是成體干細胞的一種，具有自我更新和多向分化能力，是再生醫學細胞治療的重要來源。因其可以從廣泛的組織，如臍帶、骨髓、脂肪、子宮內膜及經血等獲得，且不涉及復雜的倫理問題，MSCs是目前臨床試驗中最受歡迎的一種干細胞類型。

MSCs的功能及臨床應用MSCs具有抗炎、抗凋亡、神經保護、血管生成、調節免疫等眾多功能，這為其在疾病治療方面提供了廣闊的領域。MSCs發揮這些功能的方式可以歸為以下3類：(1)通過分泌細胞因子包括神經營養因子、抗炎因子、血管生長因子等促進組織修復，發揮抗凋亡、抗炎、抗纖維化作用；(2)通過自身分化成組織細胞修復組織、促進組織更新；（3）刺激內源性干細胞的活化與分化。

近年來MSCs在神經退行性疾病，骨關節疾病、心血管疾病，自身免疫性疾病中的臨床應用取得了巨大的進展。研究表明骨髓MSCs移植可以改善慢性心臟病患者左室結構和功能、灌注損傷、6min步行測試結果、生活質量及紐約心功能分級。

一系列研究表明MSCs對自身免疫性疾病如類風濕性關節炎、克羅恩病、系統性紅斑狼瘡等有顯著療效，MSCs移植能促進克羅恩腸病患者腸黏膜的愈合及誘導循環中調節T細胞數量的增加。

同樣，在類風濕關節炎臨床中也發現，MSCs移植能增加調節T細胞的數量，從而發揮免疫調節作用。一項臨床研究表明，通過側腦室注射骨髓MSCs能有效改善帕金森患者的開關效應評分、面部及步態癥狀。

MSCs治療衰弱的臨床研究

美國一項治療老年衰弱的臨床研究（NCT02065245）采用靜脈輸注異體骨髓來源的MSCs治療衰弱，探索和驗證其安全性和有效性。

I期臨床試驗共招募15人，分為3組（每組5人），分別接受2×10^7個、10×10^7個、20×10^7個MSCs移植治療，結果表明，移植后6個月內均未出現嚴重不良事件及明顯的供體特異性免疫反應。所有治療組6min步行距離在移植后3個月和6個月顯著改善，TNF-α在移植后6個月均顯著下降；而且除了TNF-α，10×10^7劑量組在所有功能和結局指標方面表現出最佳的治療效果。

Ⅱ期臨床試驗共納入30例衰弱患者，分別接受10×10^7個、20×10^7個MSCs移植治療和安慰劑治療，結果表明，治療1個月內，沒有出現與治療相關的不良反應，10×10^7劑量組表現出更好的軀體功能改善，其6min步行測試、短期體能測試及1s用力呼氣量等顯著改善，且女性性生活質量也有提高，血清TNF-&水平下降；而10×10^7和20×10^7劑量組免疫功能和B細胞內TNF-a水平都得到改善，早期和晚期活化的T細胞也顯著下降。

總之，目前臨床前及臨床研究均表明，MSCs治療衰弱是安全的并且有一定有效性，這為衰弱的干預帶來了很好的前景，但仍存在眾多挑戰及證據空白。