間充質干細胞治療糖尿病有效嗎？

作為糖尿病最嚴重的并發癥之一，糖尿病足帶給患者身心雙重折磨的同時，也帶給家庭萬分的痛苦，據國家衛健委統計，我國糖尿病足患病已經達到了患病總人數的4%，這意味著我國已經有超過500萬的糖尿病足患者。

國際頂級醫刊《新英格蘭醫學雜志》的評述中指出，糖足潰瘍患者，第一年截肢率為3%，第三年截肢率為10%，第五年截肢率高達12%，這也就意味著500萬的糖尿病足患者，有60萬患者面臨著截肢的風險，并且糖足患者截肢五年后的死亡率高達70%，充分表明糖尿病足不僅有極高的致殘率，也有極高的致死風險。

此前的動物實驗表明，通過體外誘導培養，MSCs可以分化為分泌胰島素的β細胞等細胞，從而降低糖尿病小鼠的血糖水平。接著發現，MSCs注入后，可以改善胰島β細胞的微環境，可以抑制局部免疫反應，改善缺血缺氧，從而保護胰島細β胞免受進一步損傷。

因此，在MSCs治療糖尿病的臨床研究中，MSCs分為兩種狀態：

• 通過誘導培養，可以分泌胰島素。
• 不經過誘導培養，可改善胰島微環境。

在目前的臨床研究中，一般使用糖化血紅蛋白(HbA1c)和胰島素用量兩個指標來判斷MSC治療糖尿病的療效。

1型糖尿病是自身免疫性疾病的一種，自身的T細胞異常激活，不斷攻擊胰島β細胞，引起細胞凋亡、死亡或壞死，導致胰島素缺乏而引發高血糖。所以治療1型糖尿病的兩個戰略，一是阻止T細胞的破壞，二是促進β細胞的再生，這也是1型糖尿病研究的重點方向和巨大挑戰。

案例一

9例臨床研究評估自體骨髓MSCs治療1型糖尿病的療效，患者年齡18-40歲，初診第一治療患者，通過自體骨髓(2.1-3.6)x?10^6/kg? MSCs靜脈輸入治療10周和1年后，治療組和對照組患者糖化血紅蛋白(HbA1c)和C-肽沒有差異。

案例二

5例1型糖尿病酮癥酸中毒患者接受了健康的異體骨髓MSCs治療，其中MSCs靜脈輸入為每千克體重1 x ?10 ^6 MSCs。治療后，1名患者在3個月內不需要依賴胰島素，2名患者在2年內胰島素用量減少。MSCs治療有效的患者3年內糖化血紅蛋白(HbA1c)都可以保持較低水平。

案例三

28例單純1型糖尿病患者被納入隨機對照組雙盲臨床研究，所有患者均接受常規基礎治療，其中15人給予2次臍帶MSCs靜脈輸入治療，細胞輸入量為(1.5-3.2 )x10^7，每次間隔一個月，整個臨床研究進行2跟蹤隨訪年，治療組糖化血紅蛋白水平低于對照組，且胰島素的使用量下降約50%。

從以上三項臨床研究的報道來看，可以暫時得出以下結論。

• 1型糖尿病患者自身BM-MSCs不適合自體治療；
• 健康患者的MSCs輸入治療降低了胰島素用量，表明胰島β細胞的數量或功能得到了一定程度的恢復；
• 臨床研究案例數量較少，結果可能有所偏差。

動物實驗證明MSCs可以改善2型糖尿病癥狀，提高胰島素和C肽的分泌量，增強胰島素的敏感性，降低血糖水平。與MSCs治療其他適應癥一樣，多次注射MSCs可以維持更長的療效時間，且療效比單次注射好。

2型糖尿病的發病機制復雜，體內胰島素相對不足時，則需要額外的胰島素進行治療。目前MSCs治療2型糖尿病研究的出發點是經過MSCs治療后患者能否擺脫胰島素治療。當然，最終治愈糖尿病仍然是未來的終極目標。

1. 骨髓來源的MSCs

一組安慰劑對照的臨床試驗中，同時比較評價骨髓MSCs(1.0 x ?10^6/kg)和骨髓單核細胞(MNC，1.0 x ?10^9/人)的療效；治療組每組10例患者，通過胰腺動脈介入的方式進行單次輸液治療。一年后MSCs治療組患者的胰島素用量減少了一半，但糖化血紅蛋白(HbA1c)和C肽沒有明顯變化。MNC治療組患者的胰島素使用量也減少了一半，C肽明顯增加，但糖化血紅蛋白(HbA1c)沒有明顯變化。

2. 臍帶來源MSCs

61例(18-60歲)2型糖尿病患者隨機分為2組，治療組每月采用臍帶MSCs治療1次，連續2月，采用外周靜脈輸入，細胞數為(5.3-8.9)x 10^7，整體觀察3年。MSCs治療組患者的胰島素使在初期的用量減少了約50%，糖化血紅蛋白(HbA1c)明顯減少，但一年半以后胰島素使用量和糖化血紅蛋白(HbA1c)開始慢慢增加。三年來，治療組的胰島素使用量仍低于對照組，但糖化血紅蛋白(HbA1c)已無差異。

3. 胎盤來源MSCs

10例胰島素依賴性2型糖尿病患者(48-82歲)，因嚴重的心腎血管疾病并發癥接受了胎盤源的MSC治療。每月一次，連續3次，外周靜脈輸入(1.22-1.51)x ?10^6/KG細胞量；6個月后，患者的胰島素水平升高，表明胰島細胞的功能得到了一定程度的恢復，其中4例胰島素的使用減少了一半，所有患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)均明顯減少。

該研究組隨后進行了比較臨床試驗，比較自體干細胞和異體干細胞在治療1型糖尿病方面的療效差異。結果表明，接受自體干細胞治療的患者C肽上升明顯，其他指標沒有差異。

中國一個研究小組進行了相似但相對簡單的研究：臍帶MSCs聯合自體骨髓單個核細胞，采用胰腺動脈介入法單次治療1型糖尿病。一年后，21名患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)和胰島素用量略有減少。

從目前的臨床研究結果來看，嚴格來說“MSCs治療糖尿病”的論斷是不恰當的。因為到目前為止還沒有嚴格的臨床試驗證明MSCs可以替代現有的降糖藥和胰島素。

但是目前的研究支持MSCs可以適用于糖尿病患者，特別是2型糖尿病，可以在一定程度上保護胰島β細胞的功能，提高機體對胰島素的敏感性。

MSCs可以維持血糖的穩定性嗎？MSCs的使用能預防或治療并發癥嗎？這些問題還需要在未來的臨床研究中解決。

未來，了解間充質干細胞如何對胰島細胞發揮作用，可以幫助我們開發體外預處理方案。同時，了解間充質干細胞如何保護β細胞免受缺氧和炎癥的有害影響，將有助于更好地保護胰島移植治療1型糖尿病。相信未來，間充質干細胞治療糖尿病的潛在益處將為更多的人所知。