干細胞領域研究進展一覽

1. Cell：結核疫苗開發新突破！重編程造血干細胞抵抗肺結核

doi:10.1016/j.cell.2017.12.031

肺結核（TB, 也譯作結核病）是一種侵襲肺部的傳染病，每20秒就奪去一個人的生命，在全世界每年導致150萬人死亡。一個多世紀以來，科學家們仍未找到一種治愈方法，但是如今，在一項新的研究中，來自加拿大蒙特利爾大學等研究機構的研究人員可能已發現一種新的武器來對抗這個全球性的殺手。他們對免疫細胞進行重新編程或者說“訓練”，讓它們殺死導致肺結核的結核分支桿菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb，簡稱肺結核菌）。

這些突破性的發現發表在2018年1月11日的Cell期刊上，論文標題為“BCG Educates Hematopoietic Stem Cells to Generate Protective Innate Immunity against Tuberculosis”。論文通信作者為麥吉爾大學健康中心研究所肺免疫學專家Maziar Divangahi博士和蒙特利爾大學遺傳學家Luis Barreiro博士。

到目前為止，生產結核疫苗的努力主要集中在T細胞（來自我們的適應性免疫系統的具有記憶能力的免疫細胞）上，但是這些結核疫苗在臨床前和臨床試驗中的結果都是非常令人失望的。如今，Divangahi團隊和Barreiro團隊首次證明，當卡介苗以能夠到達骨髓的方式給予小鼠時，它能夠重編程造血干細胞。這些原始的干細胞負責產生所有的免疫細胞，包括我們的先天性免疫系統中的細胞，這是抵抗肺結核的第一道防線。

經訓練后根除肺結核的細胞

先天性免疫系統—通過骨髓中的造血干細胞—動員巨噬細胞。巨噬細胞是一種吞噬和殺死入侵的肺結核菌等細菌的白細胞類型。它們是這種先天性免疫系統中的第一批免疫應答者。

然而，肺結核菌破壞巨噬細胞的殺傷程序，并將它們作為一種“避難所”進行復制和生長。Divangahi團隊研究了這個過程，旨在發現如何提高巨噬細殺死肺結核菌的效率。考慮到這個目標，Divangahi團隊讓小鼠接種卡介苗，并在一系列實驗中觀察到在骨髓中，卡介苗能夠重編程或“訓練”造血干細胞，并讓它們增殖和產生殺傷肺結核菌的巨噬細胞。

盡管研究人員和同事們非常希望這種新方法將會產生有效的疫苗來抵抗肺結核和潛在的其他傳染病，但是“這僅是冰山一角，明顯需要開展進一步的研究以便充分利用造血干細胞在抵抗傳染病的免疫應答中的作用”。

2. Nature：利用細胞條形碼技術追蹤造血干細胞命運

doi:10.1038/nature25168

在一項新的研究中，來自美國國家衛生研究院（National Institutes of Health, NIH）下屬的國家心臟、肺與血液研究所（National Heart, Lung and Blood Institute, NHLBI）的研究人員通過給小鼠的骨髓細胞標記上遺傳標簽或者說條形碼而能夠追蹤和描述單個血細胞在其天然環境中形成時的家族樹。

相關研究結果于2018年1月3日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Clonal analysis of lineage fate in native haematopoiesis”。

這項研究的發現，如果適用于人類的話，將會對血細胞移植和使用血細胞的臨床方法和研究方法（如基因治療或基因編輯）產生影響；將研究進一步推動血液再生療法的開發，但是這些研究人員認為它也適用于各種細胞，并將產生關于病變的或受損的組織再生的新見解。

論文第一作者、哈佛干細胞研究所的Alejo Rodriguez Fraticelli博士說，“我們的研究結果表明，當不將造血干細胞和它們的多能性不那么強的后代—血祖細胞—從它們的天然環境中移除的情形下以及當在實驗室中或在移植期間開展研究時，它們表現得有點不同：這會導致它們產生的血細胞譜系存在差異。”

在這項新的研究中，這些研究人員利用轉座子對造血干細胞和它們的祖細胞后代進行標記，隨后在天然的不受干擾的血液再生過程中追蹤它們。轉座子是當遇到轉座酶時能夠跳躍到DNA的隨機位點上的一段遺傳密碼。

這項研究為天然環境下的正常血液再生或血液產生的路線圖進行大幅修訂提供了證據，并強調在這些條件下造血干細胞和它們的祖細胞后代如何展現出獨特的性質。

3. J Cell Sci：骨髓干細胞移植新機制

DOI: 10.1242/jcs.205575

當癌癥患者接受骨髓移植手術之后，起效的時間對于患者的康復效果來說就變得尤為重要了。健康的干細胞需要盡快從循環系統中進入骨髓發揮作用。為了達到這一目的，細胞需要找到血管與骨骼相連的縫隙。

來自賓夕法尼亞大學工程與應用科學學院的研究者們找到了讓這些細胞加速發揮作用的方法。就像三文魚回溯產卵一樣，一些干細胞能夠抵抗循環系統的流動，逆流而上進入骨髓中。通過體外實驗，研究者們展示了這些細胞回溯的關鍵表面分子。對這一機制的理解能夠對干細胞移植療法提供更可靠的準備方案，使得手術效果更強，起效時間更短。

這項研究是由來自生物分子工程學系的博士后研究員Alexander Buffone等人，相關結果發表在最近一期的《Journal of Cell Science》雜志上。

該研究所關注的細胞叫做造血干細胞與前體細胞（HSPC），包括真正的干細胞，以及開始分化但依然保留進一步分化形成一系列不同的血細胞以及免疫細胞（例如紅細胞、白細胞、血小板等）的能力的細胞類群。

Hammer等人研究了免疫細胞粘附以及在血管表面移動的機制。此前研究已經發現T細胞在受到化學信號刺激的情況下能夠抵抗血流方向，引導進入特定的部位發揮作用，因此作者們認為這些T細胞通過跨越血管壁，能夠達到炎癥信號的源頭，但又不會影響整個血液系統。

HSPCs會不會也采用相同的策略呢？利用HSPC混合細胞樣品，作者發現大部分細胞能夠向上游移動，之后，作者們研究了哪些類群的細胞更容易產生這樣的行為，以及背后有哪些因子發揮作用。

利用抗體阻斷的手段，作者發現一類受體是影響HSPC移動的關鍵因素，當這類受體活性被抑制之后，95%的細胞都難以向上游移動。

當然，這些結果還比較初步，但研究者們認為他們走在了正確的道路上，這一策略將有助于提升骨髓移植的效率與有效性。

4. ENJM：干細胞移植療法能夠提高硬皮病患者的存活率

DOI: 10.1056/NEJMoa1703327

最新一項臨床試驗結果表明，通過給硬皮病患者（一種致命性的自體免疫疾病）進行含有自體造血干細胞的移植治療，能夠顯著提高其存活率以及生活質量。這一療法包括化療以及全身性的放射性摧毀整個骨髓，進而給患者移植自身的造血干細胞，進行免疫系統與骨髓的重建。該研究結果發表在最近一期的《New England Journal of Medicine》雜志上。

硬皮病是一種能夠使得皮膚以及相連組織變硬的疾病，擴散性、系統性的硬皮病十分嚴重，往往具有致命的風險。患者往往需要服用抗風濕類藥物以及免疫抑制藥物（環磷酰胺）來抑制過激的免疫反應，但這些療法的長期療效均不顯著。

與傳統的環磷酰胺相比，這項臨床試驗所使用的移植療法能夠顯著提高長期療效，但短期內也會伴隨產生一些風險，例如感染以及血細胞數量過低等等。

這項研究的結果表明干細胞移植療法或許可以成為治療硬皮病的一個選擇”。研究結果表明干細胞移植療法治療嚴重硬皮病會產生更高的短期風險，但長期來看會比環磷酰胺具有更大的優勢。不過，具體的治療方案需要根據個體差異進行選擇。

5. Cell：重大進展！開發出新的造血干細胞收集方法

doi:10.1016/j.cell.2017.11.003

當前，收集造血干細胞的最為常見的方法需要供者每天接受注射被稱作粒細胞集落刺激因子（G-CSF）的藥物，這種藥物誘導造血干細胞從骨髓進入血液循環中。在經過5天的注射后，造血干細胞通過一種被稱作清血法（apheresis）的骨髓捐獻過程加以收集，但是這能夠產生不良反應，如骨痛、惡心、嘔吐、脾臟擴大或破裂，而且這種清血法需要花費4～5個小時。有時，為了收集足夠的造血干細胞，需要多次采用清血法，特別是當患上多發性骨髓瘤和非何杰金氏淋巴瘤等疾病的患者捐獻他們自己的細胞時。

在一項新的研究中，來自美國麻省總醫院癌癥中心和哈佛干細胞研究所的研究人員開發出一種收集造血干細胞用于骨髓移植的新方法似乎實現了兩個目標：讓捐獻過程更加便捷，不讓供者感到太多的不快；提供優于現有方法獲得的造血干細胞。

相關研究結果于2017年12月7日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Rapid Mobilization Reveals a Highly Engraftable Hematopoietic Stem Cell”。

多年來，麻省總醫院（MGH）癌癥中心的Jonathan Hoggatt博士與來自MGH和其他研究機構的同事們一直在研究改善造血干細胞捐獻的方法。在之前與美國印地安那大學醫學院Louis Pelus博士的合作中，他們發現加入阿司匹林或布洛芬等非甾體抗炎藥（NSAID）能夠讓標準的收集方法的效率提高一倍。但是鑒于該方法仍然依賴于多次注射G-CSF，這些研究人員認為真正地顯著改善造血干細胞捐獻的方法需要消除對G-CSF的使用。

在之前的其他研究中，Pelus團隊已發現在動物模型中，蛋白GROβ誘導來自骨髓的造血干細胞快速地遷移到血液中。在當前的這項新的研究中，這些研究人員的初步實驗表明注射GROβ在人類志愿者中是安全的和耐受性良好的，但是對動員造血干細胞的影響并不大。因此，他們嘗試著同時注射GROβ和AMD3100（一種已被批準與G-CSF一起用于增加造血干細胞動員的藥物），結果發現同時注射這兩種藥物快速產生的造血干細胞數量相當于5天的G-CSF注射產生的數量。

除了確定GROβ和AMD3100聯合給藥如此快地產生足夠的造血干細胞的機制之外，這些研究人員發現將這些造血干細胞移植到小鼠模型中，導致它們的骨髓更快重建和免疫細胞群體更快恢復。由這種新方法產生的造血干細胞也表現出類似于胎兒造血干細胞的基因表達模式。胎兒造血干細胞位于肝臟中，而不是位于骨髓中。

Hoggatt說，“利用我們的新策略產生的這些高度可移植的造血干細胞基本上是A+級的骨髓干細胞。它們表達的基因與胎兒肝臟中的造血干細胞相類似，這就提示著它們將非常善于遷移到空的骨髓空間中，快速地分裂以便充滿骨髓和產生血液。如今，我們需要在臨床試驗中測試這種聯合給藥策略以便驗證它在人體中的安全性和有效性。”

6. Nat Cell Biol：科學家發現皮膚干細胞或能感知附近細胞密度從而有效制定決策

DOI: 10.1038/s41556-017-0005-z

人類機體皮膚是一種非常了不起的器官，其能保護機體免于病原體、毒性物質和其它有害物質的入侵；當然了，我們的皮膚需要在人類一生中不斷持續更新，同時改變皮膚的尺寸以適應對機體的覆蓋和保護，為了完成復雜動態的行為，皮膚中的每個細胞都有一個特定任務，這取決于其所處的位置；日前，來自普朗克研究所的研究人員通過研究發現，細胞的密度和擁擠程度在指導單一干細胞的命運決定，以及組織內分化細胞的運動上扮演著關鍵角色，這或許能夠確保所有的細胞類型都能夠正確定位到組織內部。

相關研究刊登于國際雜志Nature Cell Biology上。

成人的表皮組織由許多層構成，干細胞位于最底層，其任務就是產生新生細胞，隨后分化并向上移動到特殊的皮膚層中去發揮相應的作用，分化的過程主要包括細胞特性的永久改變，以最適合于皮膚的天然屏障功能。皮膚必須維持干細胞和分化細胞水平的平衡，平衡的缺失會導致組織結構和功能的異常，然而目前研究人員并不清楚這種復雜平衡維持的分子機制。

研究者Yekaterina Miroshnikova表示，從研究一開始我們就想搞清楚皮膚是如何知道自己所處的位置以及如何發揮作用的；這項研究中我們對胚胎小鼠組織和培養的干細胞進行分析，發現了誘發皮膚這些機械行為的機制。

擁擠在一起所誘導的局部壓力會促進細胞分化

研究者指出，分裂的干細胞能誘導干細胞層出現一種局部的擁擠效應，從而誘發細胞變形；更有意思的是，細胞之間的擠壓和變形能夠誘發附近細胞出現分化，這種擁擠和擠壓的細胞能夠改變自身特性，從底層的局部壓力中逃脫且不斷向上運動。實際上，這些細胞能夠感知其附近細胞的行為變化，這或許就能為研究人員提供一種有效簡單的方法來幫助維持組織的尺寸、結構和功能。

本文研究結果首次闡明了諸如人類皮膚等復雜機體組織如何通過簡單的自我組織原則來產生并且維持其結構；未來研究人員將會繼續將計算機模型和細胞生物學技術結合來闡明癌癥發生期間特殊的遺傳突變如何靶向作用干細胞的增殖，以及如何開發有效的手段殺滅癌細胞。

7. Sci Adv：新型干細胞移植療法能夠改善神經疾病的癥狀

advances.sciencemag.org/content/3/12/e1701211

最近一項研究表明，通過移植造血干細胞進入大腦能夠幫助治療多種中樞神經疾病以及神經退行性疾病。

這項技術是通過將配型成功的供體造血干細胞移植進入大腦，作者是來自Dana-Farber/Boston兒童癌癥與血液疾病研究中心的研究者們，相關結果發表在《Science Advances》雜志上。

在這項研究中，作者們建立了溶酶體儲存紊亂（lysosomal storage disorders）小鼠模型，該疾病是一種能夠影響中樞神經系統的嚴重代謝紊亂疾病。之后，他們利用這一模型檢測了該方法在治療方面的有效性。

這項研究結果是具有重大意義的，原因在于此前我們認為造血干細胞應該通過靜脈注射的方式間接到達目的部位發揮作用，治療的效果則取決于細胞在患者骨髓中的成熟與向大腦遷移的能力，一般來說效率較低。

溶酶體儲存紊亂是一種因溶酶體中酶的平衡失控，導致有害脂質成分、碳水化合物以及其他細胞組分的累積，因此治療時機越快越好。

“常規的骨髓移植療法的局限性在于其需要相當長的時間”，該研究的高級作者Alessandra Biffi說道：“移植的細胞需要花費至少一年的時間才能夠增殖、擴散以及對大腦產生治療效果，但患者往往等不了那么久”。

對此，研究者們開發出了一種便捷的方法。利用小鼠模型，作者們將治療用的造血干細胞直接打入小鼠大腦，之后，他們發現這種治療方法相比傳統的血液注射療法更加快捷。

根據作者們的說法，如果該方法在人體水平能夠得到證實，那么將有助于溶酶體儲存紊亂癥以及多種神經系統疾病的治療。