國內又有狼瘡性腎炎病人接受了干細胞治療！這種疾病已經進入生物治療時代

撰文：江南大學 墨憶

專家審核：江蘇大學附屬醫院 李晶 教授

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近日，復旦大學附屬華山醫院“人臍帶間充質干細胞治療狼瘡性腎炎的隨機盲態平行對照多中心研究”的項目完成了第一例患者的干細胞輸注。這例病人的入組與干細胞輸注的順利結束，也意味著我國在間充質干細胞治療狼瘡性腎炎在臨床上又增添了新的進展。

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE） 作為一種自身免疫性疾病，相信大家對它并不陌生，患者患病后可能會影響機體內多個器官，包括關節、皮膚、肺和腎臟等。狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是系統性紅斑狼瘡的并發癥之一，是其最常見的臨床表現，也是系統性紅斑狼瘡患者發病和死亡的主要原因。

據統計，約40%~70% 的系統性紅斑狼瘡患者在診斷后5年內發展為狼瘡性腎炎［1］。若狼瘡性腎炎不加以控制，會迅速發展并引起腎功能受損，其中，約25%的狼瘡性腎炎患者逐漸發展為終末期腎衰竭[2]。

近年來，系統性紅斑狼瘡迎來了生物治療藥物的時代。在過去的60年里，相繼有生物制劑類新藥被批準或許可用于系統性紅斑狼瘡，包括貝利尤單抗和泰它西普。2021年， “雙靶”一類生物新藥泰它西普在我國上市，這是60年來首個在我國獲批上市的國產雙靶點I類新藥。這款新藥同時抑制BLyS和APRIL兩個細胞因子的過度表達，阻止異常B細胞的分化和成熟，從而降低機體的免疫反應。

?基于干細胞的生物療法也被應用至系統性紅斑狼瘡的治療研究當中，并且取得了很大的進展。2020年，南京鼓樓醫院孫凌云教授團隊的“異體間充質干細胞治療難治性紅斑狼瘡的關鍵技術創新與臨床應用研究”榮獲國家技術發明二等獎。

狼瘡性腎炎作為系統性紅斑狼瘡的并發癥，其臨床管理和治療備受關注。對狼瘡性腎炎采用有效的臨床管理措施對患者長期維持腎功能穩定以及改善生活質量有重要意義。

由于間充質干細胞在再生醫學展現的巨大治療潛力獲得了越來越多的關注，為各種炎性反應疾病和退行性病變提供了新的有效治療方式。因此，在狼瘡性腎炎的治療中，間充質干細胞的研究也得到了越來越多的關注。

截止2023年7月，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫http://clinicaltrials.gov網站上注冊的有關干細胞治療的狼瘡性腎炎的臨床研究項目有42項，其中已完成的臨床研究有11項。

最早開展的狼瘡性腎炎臨床試驗是在我國南京大學醫學院附屬鼓樓醫院，研究者選用BM-MSCs 治療4 例難治性系統性紅斑狼瘡青年患者［3］，在12-18 個月的隨訪期間，所有患者腎功能損傷均得到緩解，患者的癥狀得到改善，血清學標志物和腎功能也得到了改善。該項研究結果已于2009年發表。

同時，在2007年至2010年期間，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院的研究者進行了開放標簽單中心臨床試驗，納入了81名活動性和難治性狼瘡性腎炎患者［4］，對他們進行BM-MSCs 和UC-MSCs 的治療，劑量為每公斤體重100萬個細胞。然后對所有患者進行為期12個月的監測，并定期隨訪，以評估腎臟緩解情況以及可能的不良事件。在12個月的隨訪中，60. 5%患者的腎臟炎性反應得到緩解，患者的總生存率為95%（77/81）。

隨著間充質干細胞在治療狼瘡性腎炎的臨床中取得了較好的進展，越來越多的臨床試驗被提上日程。

2012年，在墨西哥的一項臨床試驗中，50%患者的腎臟炎性反應在BM-MSCs治療后的第4年得到完全緩解，僅5例患者( 6%) 死于非治療相關事件，更進一步驗證了MSCs的長期有效性和安全性［5］。

2014年，為了評估異基因UC-MSC移植治療活動期和難治性SLE患者的安全性和有效性，我國一項多中心的臨床試驗選用UC-MSCs 治療重癥狼瘡性腎炎患者也取得了令人滿意的結果［6］。

該項研究從中國四個臨床中心招募40例活動性SLE患者，在第0天和第7天靜脈輸注同種異體UC-MSCs。在進行的12個月隨訪中，患者的總生存率為92.5%（37/40例），且移植耐受性良好，未觀察到與移植相關的不良事件。

此外，在2018年，西班牙的研究人員［7］對3個活動性狼瘡性腎炎患者進行BM－MSCs 治療，向每位患者靜脈注射9000萬個細胞，并在治療后1、3、6和9個月測量狼瘡腎炎活動指標，持續隨訪9個月。在隨訪9 個月中，3名患者的蛋白尿、血尿、白細胞尿、血肌酐、腎小球濾過率等腎功能指標均得到改善，且未發生不良事件。

同時，令人驚喜的是，MSCs 聯合造血干細胞在治療難治性狼瘡性腎炎上也表現出了良好的臨床療效。

2015年，南京醫科大學附屬第一醫院發表了一篇自體造血干細胞和異基因間充質干細胞聯合移植治療狼瘡性腎炎的文章[8]。該文章中表明，一名25 歲的年輕女性在接受激素與免疫抑制劑聯合用藥無效的情況下，予以自體造血干細胞與異基因間充質干細胞移植治療。二者共同移植顯示出良好的治療效果，隨訪36 個月期間，蛋白尿、補體、腎功能以及SLEDAI 評分等都保持在一個良好的范圍內，患者的狼瘡性腎炎臨床癥狀得到緩解。

近年來，隨著社會和科學技術的發展，對狼瘡性腎炎的致病因素、發病機制已有初步了解。目前國內外的多項臨床研究表明間充質干細胞治療狼瘡性腎炎是安全有效的。最近，已有相關項目獲得國家藥品監督管理局臨床試驗默示許可（受理號：CXSL2200142）。相信隨著未來醫學的發展和更大規模的臨床研究的推動，間充質干細胞將在臨床得到廣泛應用，為人類攻克狼瘡性腎炎這道難題帶來更多的解決方案，造福更多的患者。