解放軍總醫院 | 間充質干細胞移值有效降低血糖、改善胰島素敏感性,并增加胰島內 β 細胞數量

臍帶間充質干細胞能有效降低血糖、改善胰島素敏感性,并增加胰島內 β 細胞數量，該療效可能源于 hMSC 的分泌效應。作者單位：解放軍總醫院內分泌科，第一作者現在首都醫科大學附屬北京康復醫院工作。

糖尿病是繼心血管疾病、惡性腫瘤之后，又一嚴重危害人類健康的慢性疾病,其患病率呈指數上升趨勢。?我國糖尿病流行病學調查數據顯示成年人糖
尿病患病率高達 11. 6％，其中 90％以上為 2 型糖尿病。

隨著生活方式的改變，2型糖尿病患病率明顯增加,嚴重威脅人類健康。胰島素抵抗及胰島 β 細胞的相對缺乏是 2 型糖尿病的重要特征,目前常見治療藥物如磺脲類、雙胍類均是基于改善胰島素敏感性或者刺激殘存 β 細胞的胰島素分泌。?

盡管這些藥物能夠
在一定程度上控制血糖、改善癥狀,但無法從根本上遏
制 2 型糖尿病并發癥如糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變及糖尿病大血管病變的發生。所有上市的治療藥物均著眼于控制血糖、延緩并發癥的發生,并沒有從根本上治愈糖尿病。

間充質干細胞是一類來源于脂肪、骨髓、臍帶等組織的成體干細胞，具有低免疫源性、自我更新和多向分化潛能，自發現以來廣泛應用于再生醫學的研究。

早期研究均關注干細胞的多向分化能力，在下肢缺血模型中，干細胞可分化為血管內皮細
胞、促進血管再生，而在心肌梗死模型中，干細胞可分化為血管內皮細胞以及心肌細胞從而發揮治療效應，在不同疾病模型中干細胞可被誘導分化為所需細胞一度成為再生醫學研究熱點。?

MSC 具有廣泛的分泌譜，不同培養環境下可分泌不同的細胞因子，低氧環境下大量分泌成纖維細胞生長因子(FGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、胰島素樣
生長因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)等,而，炎性環境下主要分泌
肝細胞生長因子(HGF)、轉化生子因子 β(TGF-β)、吲哚胺 2,3-雙加氧酶( IDO)
,3D 環境下培養 MSC 主
要分泌腫瘤壞死因子a誘導蛋白 6( TSG-6)、斯鈣素 1
(STC-1)、前列腺素 E2(PGE2)
。IGF-Ⅰ促進胰島
β 細胞復制 ,VEGF 促進血管內皮生成、改善組織血供，TSG-6、PGE2 及 IDO 可改善組織慢性炎癥，在心肌梗死、腹膜炎及膿毒血癥模型中已被證實。

間充質干細胞在2型糖尿病療效及作用機制

解放軍總醫院內分泌科的臨床研究人員為了探討臍帶間充質干細胞(hMSC)在 2 型糖尿病大鼠中的療效及作用機制，選擇了高脂飼養和小劑量鏈脲佐菌素誘導建立 2 型糖尿病模型，經尾靜脈輸注 hMSC 或等量 10 倍濃縮的 hMSC 培
養上清后,每日檢測實驗大鼠血糖。?

圖：臍帶間充質干細胞輸注對 2 型糖尿病大鼠胰島及 β 細胞的影響

圖 ：hMSC 輸注后在肺、肝臟、胰腺中分布情況

治療后第 7 天行腹腔注射葡萄糖耐量試驗和胰島素耐量試驗。 胰腺組織行胰島素/ 胰升糖素免疫熒光染色。

該實驗發現輸注 10 倍濃縮的 hMSC 培養上清可降低糖
尿病大鼠血糖、升高血清胰島素水平,明顯改善胰島素
抵抗,療效與直接輸注 hMSC 相似。但直接輸注 hMSC
療效更好,可能的原因:

(1) hMSC 培養上清在體外濃
縮的過程中某些細胞因子失活;

(2)糖尿病大鼠體內
具備低氧、慢性炎癥等微環境,hMSC 輸入體內后由于
體內微環境的影響可促使 hMSC 分泌更多有利于治療
效應的分子,并且 hMSC 在體外培養是 2D 培養系統,
不同于體內;

(3) MSC 還具有免疫調節功能[18]
,可改
善糖尿病大鼠體內慢性炎癥狀態[19]
。

結果發現，細胞注射后,糖尿病大鼠的空腹血糖和穩態模型評估的胰島素抵抗指數(HOMA-IR)下降(均 P?

尾靜脈輸注 10 倍濃縮 hMSC 培養上清可在糖尿病大鼠中發揮類似 hMSC 的治療效應。?結果證明，在 2 型糖尿病大鼠中尾靜脈輸注 hMSC 能有效降低血糖、改善胰島素敏感性,并增加胰島內 β 細胞數
量,該療效可能源于 hMSC 的分泌效應。

總之，干細胞具有多向分化潛力、可分泌大量細胞因子
并具有免疫調節功能,為 2 型糖尿病治療提供一個新
的選擇,在 2 型糖尿病大鼠中 MSC 不僅可增加胰島內β 細胞數量、修復胰島結構，而且可明顯改善胰島素抵抗，能夠有效針對 2 型糖尿病的發病機制發揮治療效應。并且 MSC 的治療效應與其分化功能無關,很大程度上源于其分泌功能。因此,在今后的研究中應當重點篩選出對 2 型糖尿病治療有效的分泌因子，并通過體外改變 MSC 培養環境促進其定向分泌該類因子從而用于 2 型糖尿病的治療。由于 MSC 不僅可改善胰島素抵抗還能恢復 β 細胞功能，因此治愈 2 型糖尿病
不是沒有可能。