科普| 間充質(zhì)干細(xì)胞作為再生醫(yī)學(xué)的應(yīng)用價(jià)值和發(fā)展趨勢(shì)

間充質(zhì)干細(xì)胞（ MSC）是一類在人體組織中發(fā)現(xiàn)的多能細(xì)胞，主要來源臍帶、骨髓、脂肪、牙髓和骨膜等。間充質(zhì)干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域擁有良好的應(yīng)用前景。

為什么是間充質(zhì)干細(xì)胞？

MSC 具有廣泛的治療價(jià)值，因?yàn)樗鼈兇砹司哂兄委煻喾N急性和退行性疾病潛力的細(xì)胞群。

首先，他們避免了圍繞胚胎干細(xì)胞研究的倫理問題。其次，研究發(fā)現(xiàn) MSCs 具有免疫逃避性，這使它們成為異體移植的有利細(xì)胞類型。MSC 可降低排斥反應(yīng)和移植并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

另外，使用MSC 在人體組織器官（包括軟骨、半月板、肌腱、骨折等）的健康愈合方面也取得了顯著進(jìn)展。

目前，基于 MSC 的臨床試驗(yàn)正在針對(duì)一系列疾病，許多已完成的試驗(yàn)顯示出安全性和有效性。MSC 的臨床效用主要?dú)w因于它們的四個(gè)關(guān)鍵生物學(xué)特性，主要包括：

• 靜脈注射時(shí)，它們可遷移到組織損傷引起的炎癥部位
• 它們分化成不同細(xì)胞類型的潛力
• 它們釋放不同生物活性分子的潛力，可以刺激受損細(xì)胞的恢復(fù)
• 它們預(yù)防炎癥和實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)功能的能力

根據(jù)現(xiàn)有的臨床前和臨床證據(jù)，MSC 治療免疫和炎癥性疾病有效性明確。這導(dǎo)致了移植物排斥、自身免疫性疾病、骨關(guān)節(jié)炎以及炎癥性肝肺疾病等臨床適應(yīng)癥的進(jìn)一步多樣化。從使用自體到同種異體 MSC 的轉(zhuǎn)變也見證了一種趨勢(shì)，它可以作為現(xiàn)成的產(chǎn)品提供給患者使用。

MSC 有更多的新興應(yīng)用，例如組織工程、類器官、MSC 衍生的外泌體、藥妝品和食用培養(yǎng)肉。

當(dāng)然，人類 iPSC 衍生的 MSC 在基于 MSC 的療法的開發(fā)中也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，因?yàn)樗鼈兡軌蛞越鯚o限的數(shù)量制造，解決了MSC的標(biāo)準(zhǔn)化和一致性問題。

事實(shí)上，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為 MSC是通過為受損組織提供替代細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)治愈效果，這在很大程度上（或完全）是不正確的。

目前的研究表明，MSC的作用源于它們調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和影響人體自身再生機(jī)制的能力。這種理解對(duì)于尋求 MSC 產(chǎn)品、技術(shù)和療法商業(yè)化的有效途徑至關(guān)重要。公共、私營、學(xué)術(shù)和政府部門繼續(xù)探索 MSC 如何發(fā)揮其作用。

近年來，人類間充質(zhì)干細(xì)胞 (hMSC) 已成為許多基于細(xì)胞的產(chǎn)品的基礎(chǔ)技術(shù)。MSC 是多能祖細(xì)胞，具有多向分化潛能，能夠在體外分化為脂肪細(xì)胞、骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。

此外，它們能夠遷移到炎癥部位，并通過與先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)相關(guān)的淋巴細(xì)胞相互作用，發(fā)揮強(qiáng)大的免疫抑制和抗炎作用。它們可以很容易地從各種組織來源中分離出來，并進(jìn)行擴(kuò)展以用于廣泛的治療應(yīng)用。

MSC 臨床試驗(yàn)

對(duì) ClinicalTrials.gov 的搜索顯示，MSC 正在多達(dá)12,700 項(xiàng)細(xì)胞療法、基因療法、組織工程和組合產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試。

臨床試驗(yàn)正在研究 MSC 的適應(yīng)癥，包括：骨科損傷、骨髓移植后的移植物抗宿主病 (GvHD)、心血管疾病、自身免疫性疾病和肝臟疾病等若干項(xiàng)。

此外，用于過表達(dá)抗腫瘤基因或治療因子的 MSC 基因編輯拓寬了它們的應(yīng)用。

MSC 產(chǎn)品審批相對(duì)較早，并且正在逐步加速。例如，加拿大和新西蘭的監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn) Prochymal (Osiris Therapeutics)，它含有同種異體骨髓來源的 MSC，用于治療兒童類固醇耐藥性 GvHD。

韓國已批準(zhǔn)兩種MSC產(chǎn)品：一種是用于治療退化性關(guān)節(jié)炎的同種異體臍帶衍生MSC產(chǎn)品（Cartistem），另一種是用于治療克羅恩病患者肛瘺的自體脂肪組織衍生MSC產(chǎn)品（Cupistem）。Alofisel（TiGenix 和 Takeda，在歐洲獲得批準(zhǔn)）、Temcell（JCR pharmaceuticals，在日本獲得批準(zhǔn)）、Heartsheet（Terumo，在日本獲得批準(zhǔn)）和 Cellgram-AMI（FCB-Pharmicell，在韓國獲得批準(zhǔn)）也是 MSC 產(chǎn)品.

在另一個(gè)重要的例子或發(fā)展趨勢(shì)中，Cynata Therapeutics 公司正在使用其Cymerus 技術(shù)開發(fā)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的 MSC 。這是MSC的重要發(fā)展方向。

Cymerus? 技術(shù)利用源自成年供體的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 作為生成間充質(zhì)成血管細(xì)胞 (MCA) 的起始材料，隨后將細(xì)胞分化為 MSC。

在 Mahendra Rao 博士的指導(dǎo)下， Implant Therapeutics也在設(shè)計(jì)iPSC 衍生的MSCs (iPSC-MSCs)。還有許多其他 MSC 候選產(chǎn)品。

MSC 衍生的細(xì)胞外囊泡和外泌體

即使 MSC 不移植或長期存在，MSC 也會(huì)分泌細(xì)胞外囊泡 (EV) 和外泌體，這些囊泡在離開靶位點(diǎn)后會(huì)產(chǎn)生旁分泌作用。

因此，人們?cè)絹碓疥P(guān)注探索 MSC 衍生的外泌體/EV 作為基于 MSC 療法的無細(xì)胞替代品的潛力。

近年來，一些研究人員將他們的研究重點(diǎn)從 MSCs 轉(zhuǎn)移到從 MSCs 獲得的成分上。

這些成分包括來自可執(zhí)行特定生物活性的 MSC 的提取物、微泡和外泌體。與 MSCs 的整個(gè)細(xì)胞相似，來自 MSCs 的外泌體已證明具有修復(fù)組織損傷、抑制炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)的能力。

已發(fā)現(xiàn)從脂肪組織中分離出的外泌體通過影響成纖維細(xì)胞的特性來加速皮膚傷口愈合。

來自 MSC 的細(xì)胞外囊泡也顯示出類似的特性。研究人員已觀察到單次靜脈內(nèi)注射外泌體可改善心肌梗死后的心臟功能。

研究還表明，MSCs 的外泌體可以在體外促進(jìn)心臟干細(xì)胞增殖。進(jìn)一步的研究表明，來自 MSC 的外泌體可有效用于治療急性腎損傷、糖尿病、肝纖維化和肌肉骨骼疾病。

多樣化的 MSC 應(yīng)用

除了上述治療應(yīng)用外，MSC 還在藥妝和食品行業(yè)中得到應(yīng)用?？茖W(xué)家L’Oreal 和 Johnson & Johnson 現(xiàn)在專注于將生物成分（例如來自 MSC 的細(xì)胞因子和生長因子）添加到他們的個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品中，并在生物打印的人體皮膚模型上測(cè)試這些產(chǎn)品。

人造肉行業(yè)正專注于通過使用間充質(zhì)干細(xì)胞作為生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)室培育肉的原材料，以創(chuàng)新方式解決全球?qū)θ忸惖男枨蟆V泛的研究正在針對(duì)使用從 MSCs 獲得的肌肉前體細(xì)胞和脂肪細(xì)胞來達(dá)到這個(gè)目的。

MSC 行業(yè)也見證了對(duì) cGMP 生物過程介質(zhì)和輔助材料 (AM)（例如試劑）的巨大需求。

總之，MSC 越來越多地被視為一種新的治療方法和再生醫(yī)學(xué)中使用的治療候選者。大多數(shù)情況下，MSCs 的治療潛力是通過它們對(duì)環(huán)境的旁分泌作用來開發(fā)的。具體而言，MSC 已證明具有誘導(dǎo)血運(yùn)重建、保護(hù)組織免受應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡以及對(duì)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生積極影響的能力。

MSC 衍生的外泌體也是一種重要的無細(xì)胞方法，可以調(diào)節(jié)傳統(tǒng)上與基于 MSC 的療法相關(guān)的許多治療效果。