間充質干細胞在代謝性疾病中的應用

臍帶間充質干細胞（UC-MSCs)是一種存在于新生兒 臍帶組織中的多功能干細胞，可以在特定條件下持 續增 殖 并 分 化 成 一 種 或 多 種 細 胞 類 型。UC-MSCs具 有易于獲得、分離、培養和純化等優點。多次傳代和擴增后，UC-MSCs仍可保持原 有的細胞表型和分化特性。人臍帶間充質干細胞（HUC-MSCs)具有非侵入性獲得特性和低免疫原 性特點，使其在臨床應用中具有獨特優勢。近年來，HUC-MSCs已廣泛應用于臨床疾病治療并取得一些進展。

代謝性疾病是因為代謝問題而發生疾病，原因通常是代謝障礙和代謝旺盛。比如糖尿病、痛風、低血糖癥、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、高尿酸血癥等常見疾病，另外還有蛋白質-能量營養不良癥、維生素A缺乏病、壞血病、維生素D缺乏病和骨質疏松癥等等。

在中國，每6秒將有1個糖尿病患者死亡，糖尿病及其并發癥每年導致100萬中國人死亡，而讓人擔憂的是，這種死亡年齡正在逐漸年輕化，根據世界衛生組織公布的信息，如今，糖尿病導致的過早死亡已經占到了40%，而這個比例至今仍在上升中！

1.間充質干細胞治療1型糖尿病的安全性和有效性

1型糖尿病（T1DM）其特征為胰島β細胞功能受損、胰島素絕對缺乏。

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院內分泌科的科研團隊2021年在國際期刊Stem Cell Res Ther. 上發表了題為One repeated transplantation of allogeneic umbilical cord mesenchymal stromal cells in type 1 diabetes: an open parallel controlled clinical study（1 型糖尿病同種異體臍帶間充質干細胞的重復移植：一項開放平行對照臨床研究）的研究報告，

該研究開展的一項非隨機平行對照的前瞻性研究評估了間充質干細胞治療1型糖尿病的安全性和有效性。該研究共納入53例1型糖尿病患者，其中33例成人（≥18歲）、20例青少年。間充質干細胞治療組（n=27）首次治療為全身輸注同種異體臍帶間充質干細胞，隨后在3個月時重復治療；

對照組（n=26）僅給予胰島素強化治療，均對患者進行為期1年的隨訪。結果顯示88.7%的間充質干細胞治療組患者臨床癥狀緩解，約是對照組的2.5 倍；隨訪期間沒有患者被診斷出腫瘤或慢性感染，也沒有高血糖酮癥酸中毒或低血糖發作，表明間充質干細胞治療對β細胞功能恢復有效。

隨訪1年，間充質干細胞治療組40.7%的受試者達到主要終點，明顯高于對照組。MSC 治療組中的 3 名受試者，與對照組中沒有人相比，實現了胰島素獨立并維持無胰島素 3 至 12 個月。在成人發病的 T1D 中，間充質干細胞治療組的餐后 C 肽變化百分比顯著高于對照組。然而，青少年發病的 T1D 組之間空腹或餐后 C 肽的變化沒有顯著差異。多變量邏輯回歸分析表明，較低的空腹 C 肽和較高劑量的 UC-MSC 與移植后臨床緩解的實現相關。沒有觀察到嚴重的副作用。

2.間充質干細胞治療2型糖尿病的安全性和有效性

山東大學第二醫院科研團隊在國際期刊CLIN LAB發表的標題為Umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion ameliorated hyperglycemia in patients with type 2 diabetes mellitus指出，臍帶間充質干細胞輸注改善2型糖尿病患者的高血糖。

該研究評估了臍帶間充質干細胞對2型糖尿病（T2DM）治療的有效性和安全性，18例2型糖尿病患者靜脈輸注3次臍帶間充質干細胞，并對患者進行為期6個月的隨訪。結果表明輸注臍帶間充質干細胞的治療組患者空腹血糖(FBG)和餐后血糖(PBG)顯著降低，治療過程中4例患者出現暫時性發燒。臍帶間充質干細胞輸注后6個月內，患者機體糖代謝穩定， 表明輸注臍帶間充質干細胞治療2型糖尿病安全性和耐受性良好， 可有效緩解高血糖癥，并提高2型糖尿病患者C肽水平和調節性T細胞數量。

另有研究表明在體外誘導臍帶間充質干細胞向神經功能細胞分化，隨后向體內移植，對糖尿病視網膜病變有較好治療（下圖）。

該研究表明，輸注臍帶間充質干細胞安全且耐受性好，可有效降低血糖，增加 T2DM 患者亞組中 C 肽水平和 Tregs 的生成。這項研究為進一步研究 臍帶間充質干細胞輸注對控制血糖以及在更大的隊列中 T2DM 的發病率提供了基礎數據。

3.間充質干細胞治療糖尿病（ＤＭ ）及其并發癥機制

中國糖尿病并發癥患病率分別為：高血壓31.9%；腦血管病12.2%；心血管病變15.9%；下肢血管病變5.0%；眼部疾患34.3%；腎臟病33.6%；神經病變60.3%。糖尿病并發癥總患病率為73.2%。

也就是說，中國糖尿病患者中，1/3有高血壓，三分之一有大血管病變（包括腦血管心血管），三分之一有眼病，三分之二有神經病變。

2020年安徽皖南醫學院附屬夷磯山醫院藥學部安徽省重點實驗室的科研團隊在學術期刊Stem Cell Res Ther. 上發表了題為What is the impact of human umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation on clinical treatment？（人臍帶間充質干細胞移植對臨床治療有何影響？）的研究報告。

該報告指出臍帶間充質干細胞治療糖尿病（ＤＭ ）及其并發癥機制：（1）通過臍帶間充質干細胞靶向炎癥組織，分化為功能性胰島樣細胞，抑制炎癥小體活性，發揮抗炎作用；（2）以潰瘍組織為靶點，促進細胞因子釋放及潰瘍組織上皮化，使潰瘍部分或完全愈合。

研究結論認為，人臍帶間充質干細胞在臨床上可以治療多種疾病并取得了良好的治療效果，臍帶間充質干細胞輔助技術的開發為其臨床應用奠定了基礎。

4.間充質干細胞治療痛風的新選擇

在中國有1.2 億高尿酸人群，有 1200 萬痛風患者正飽受疼痛、病情難以控制、甚至關節畸形的困擾。痛風到底有多痛，痛過的人說像用刀割肉，像磚頭砸在腳面上。堂堂八尺男兒也能被痛風折磨得流淚，甚至彪形大漢不停地渴求超劑量使用止疼藥物。痛風病痛起來可以說是入骨三分。

傳統治療痛風的方法大多是治標不治本，難以達到很好的療效，而干細胞治療痛風的出現，為廣大痛風患者的康復帶來了新的希望。

2017年，山西醫科大學為探討經鼠尾靜脈移植的骨髓間充質干細胞（BM-MSCs）對大鼠痛風腎的影響，取36只幼年雄性Wistar大鼠，隨機分成兩組，一組12只，為正常組；另一組24只，為造模組，造模組采用腺嘌呤200mg/kg/d灌胃4周制作痛風腎大鼠模型。

移植BM-MSCs后，治療組（BM-MSCs+CRF組）的BUN、Scr和24小時尿蛋白相比于PBS+CRF組顯著地降低(如表2-2實驗結果以均數±標準差表示，*P

實驗結果顯示，BM-MSCs能夠促進腎臟細胞分化和生長，并能抗氧化應激反應，這可能與促進TrxR1分泌有關。能夠減少TGF-β1水平抑制EMT，這一過程是通過調節TNFα-P38信號通路。基于以上作用，使慢性腎衰竭的腎功能得到改善。

5.間充質干細胞有望修復甲狀腺功能，改善患者健康狀況

甲狀腺是人體最大的內分泌腺體，由它合成并分泌的甲狀腺激素是人體最重要的激素之一，控制著人體的代謝活動，并影響身體的每個部分，對人體健康有著至關重要的作用。一旦甲狀腺患病，就會給人體帶來危害，影響到人的身體健康。

間充質干細胞誘導分化為甲狀腺細胞，2011年，中國研究人員在《中國組織工程研究》雜志中證實了骨髓間充質干細胞可誘導培養為甲狀腺細胞，他們建立了大鼠骨髓間充質干細胞體外誘導為甲狀腺細胞的方法，采用了密度梯度法分離骨髓間充質干細胞，用促甲狀腺素和胰島素誘導，最后通過形態學以及生物學證實了誘導分化生成的細胞中含有甲狀腺細胞。

總之，人臍帶間充質干細胞對其治療特性至關重要的幾個功能：分化為終末細胞、免疫調節、旁分泌作用、抗炎作用、抗纖維化作用和調節非編碼 RNA。臍帶間充質干細胞的這些特征在糖尿病及其并發癥、肝病、系統性紅斑狼瘡、關節炎、腦損傷和腦血管疾病、心臟病、脊髓損傷、呼吸系統疾病、病毒感染和其他疾病的背景下進行了討論具有重要臨床應用價值。