間充質(zhì)干細(xì)胞移植逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬化

肝纖維化是肝細(xì)胞長(zhǎng)期、反復(fù)受致病因素刺激引發(fā)的慢性損傷和炎癥的結(jié)果，主要表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度積累。肝星狀細(xì)胞是肝纖維化的主要參與者，在受損的肝臟中，肝星狀細(xì)胞
轉(zhuǎn)分化為活化的肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，
如膠原和纖維連接蛋白。

在肝臟持續(xù)損傷過(guò)程中，細(xì)胞外基
質(zhì)蛋白逐漸取代功能性肝細(xì)胞，從而扭曲肝臟的結(jié)構(gòu)和功能，
最終導(dǎo)致肝硬化。盡管肝臟移植可有效減輕晚期肝硬化癥狀，
但供體器官短缺、免疫排斥及成本高等問(wèn)題嚴(yán)重制約了肝移植
的廣泛應(yīng)用。盡管肝細(xì)胞移植能夠促進(jìn)肝臟再生、恢復(fù)肝臟功能，但其在體外很容易失去活性，因此限制了該治療方法的應(yīng)用。

間充質(zhì)干細(xì)胞作為一種多能干細(xì)胞，具有分化成多種組
織細(xì)胞的能力，加之其來(lái)源豐富、體外增殖能力強(qiáng)，在多種
難治性疾病中受到廣泛的關(guān)注。許多基礎(chǔ)和臨床研究證明間
充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)肝纖維化有良好的治療作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞抗肝纖維化作用?

體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)向肝細(xì)胞樣細(xì)胞分化和免疫調(diào)節(jié)等方式發(fā)揮抗纖維化作用，見(jiàn)圖1。肝纖維化時(shí)，肝臟高濃度 S1P3 分子招募間充
質(zhì)干細(xì)胞遷移到受損肝臟，在生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子作用下分化為
肝細(xì)胞樣細(xì)胞，分化出來(lái)的肝細(xì)胞樣細(xì)胞具有肝細(xì)胞的功能特征，
實(shí)現(xiàn)了肝臟修復(fù)和再生。

圖1：間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)向肝細(xì)胞樣細(xì)胞分化和免疫調(diào)節(jié)等方式發(fā)揮抗纖維化作用。

近年來(lái)研究認(rèn)為，肝組織免疫失調(diào)是肝纖維化主要原因，
間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞間接觸或旁分泌調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免
疫反應(yīng)而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。間充質(zhì)干細(xì)胞能分泌細(xì)胞因子、
趨化因子、生長(zhǎng)因子和蛋白質(zhì)等多種旁分泌因子。先天性免疫
調(diào)節(jié)中，活化的間充質(zhì)干細(xì)胞可分泌吲哚胺 -2，3- 雙加氧酶
(indoleamine-2，3-dioxygenase，IDO)、前列腺素 E2、環(huán)氧合酶2、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β1 及白細(xì)胞介素 6，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向抑炎表
型轉(zhuǎn)化；通過(guò)介導(dǎo) IDO、前列腺素 E2、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β1、肝細(xì)
胞生長(zhǎng)因子及一氧化氮等可溶性因子，抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的分化、
成熟和遷移，減少向 T 細(xì)胞的抗原呈遞作用；IDO、前列腺素 E2
及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β1 還可通過(guò)抑制自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性，降
低肝內(nèi)促炎因子的水平，減少炎癥細(xì)胞在肝臟的浸潤(rùn) 。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞分泌細(xì)胞因子可直接作用于活化的肝星狀細(xì)胞，如分泌腫瘤壞死因子 TSG-6 作為間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的細(xì)
胞因子，在改善自身干性的同時(shí)，加速了肝星狀細(xì)胞的凋亡；分泌單核細(xì)胞趨化蛋白 1、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素 6、白細(xì)
胞介素 8、骨保護(hù)素等抑制肝星狀細(xì)胞活化 [6]，從而改善肝纖維化。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)多種方式發(fā)揮治療作用，其功能受機(jī)體
微環(huán)境的影響。高濃度的促炎因子可誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生多
種免疫抑制分子，如一氧化氮、前列腺素E2和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β等，
從而對(duì)免疫細(xì)胞發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，而低炎微環(huán)境中干細(xì)胞免疫抑
制功能受到限制；同時(shí)炎性微環(huán)境可使間充質(zhì)干細(xì)胞的 MHC Ⅱ
抗原高表達(dá)，加速了免疫細(xì)胞對(duì)干細(xì)胞的識(shí)別及清除。

外周靜脈移植?

外周靜脈注射作為傳統(tǒng)治療的形式之一，
具有注射點(diǎn)位廣泛、操作簡(jiǎn)單易行、可重復(fù)性高、患者易接受等特點(diǎn)，也是在間充質(zhì)干細(xì)胞移植時(shí)被應(yīng)用最廣泛的輸注方式。經(jīng)外周靜脈注射后，大多數(shù)間充質(zhì)干細(xì)胞被肺毛細(xì)血管濾過(guò)，
首先在肺部形成聚集；而后細(xì)胞重新分布，主要是肝臟、脾臟
和腎臟；在不同的疾病中，病變部位的趨化作用使間充質(zhì)干細(xì)
胞信號(hào)在該組織中出現(xiàn)相對(duì)較高的聚集。

在體內(nèi)慢性肝損傷中，經(jīng)外周靜脈注射的間充質(zhì)干細(xì)胞可以很
好地向肝實(shí)質(zhì)聚集；肝硬化患者經(jīng)靜脈注射的間充質(zhì)干細(xì)胞信號(hào)表現(xiàn)為早期 (48 h 內(nèi) ) 主要分布在肺部，隨后肺部信號(hào)降低，
肝臟和脾臟中呈高分布。外周靜脈移植時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞不
易突破肺的組織機(jī)械屏障，對(duì)肝臟炎癥的趨化歸巢作用可能是
后期肝臟富集的動(dòng)力因素，這需要體內(nèi)持續(xù)追蹤驗(yàn)證。

總之，臨床結(jié)果發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床上多用于治療晚期肝硬化、肝硬化失代償、慢加急肝衰等終末期肝病；間充質(zhì)干細(xì)胞通
過(guò)外周靜脈、肝內(nèi)、脾內(nèi)、肝動(dòng)脈、門(mén)靜脈等途徑移植入患者體內(nèi)，
其中經(jīng)外周靜脈和肝動(dòng)脈移植最為常見(jiàn)；絕大多數(shù)研究表明，原治療策略上加用干細(xì)胞治療可有效減輕患者臨床癥狀體征和肝功能指標(biāo)，減少肝組織纖維相關(guān)分子表達(dá)及血清中相關(guān)膠原蛋白水
平，改善患者終末期肝癌模型評(píng)分或 Child 評(píng)分，血清中肝細(xì)胞
再生相關(guān)因子濃度增加；僅其中一項(xiàng)研究報(bào)道，經(jīng)外周靜脈移植
間充質(zhì)干細(xì)胞 1 年后，患者生化指標(biāo)較對(duì)照組沒(méi)有明顯改善，
作者認(rèn)為這可能是由外周靜脈注射的間充質(zhì)干細(xì)胞被困在肺毛細(xì)血管后并被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬造成的。值得肯定的是，通過(guò)上述
途徑移植間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝纖維化，部分患者可能出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，無(wú)其他明顯不良反應(yīng)。間充質(zhì)干細(xì)胞在肝纖維化修復(fù)的安全性和有效性方面逐漸得到認(rèn)可。

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