間充質干細胞與免疫是如何“相互作用”的？

間充質干細胞 (mesenchymal stem cells, MSCs)治療是一種以調節炎癥反應和參與組織修復再生特性為基礎的細胞治療。MSCs的治療作用主要歸因于其在炎癥環境調控下發揮的免疫調節功能。

在炎癥因子刺激下，MSCs產生大量免疫調節因子、細胞趨化因子和生長因子，調節組織免疫微環境和原位組織干細胞，促進組織修復。

MSCs具有強大的免疫抑制作用，既可以抑制固有性免疫應答，也能影響適應性免疫應答，這種免疫調節功能需要炎癥因子誘導。

大多數多細胞生物組織都具備一定程度的再生能力。哺乳動物組織中不僅具有諸如骨骼肌干細胞、精原干細胞等專能干細胞，同時也存在諸如神經干細胞和造血干細胞等多能干細胞 。

20世紀60年代，骨髓基質中發現了一種多能干細胞，異位移植后能夠形成新的骨結構，被定義為成纖維細胞集落形成單位，之后更名為間充質干細胞 (MSCs)。

盡管定義模糊，MSCs 的“干性”仍可由其三向?( 脂肪細胞、成骨細胞和軟骨細胞 )?分化潛能體現。

目前尚未發現體內特異性追蹤MSCs的合適標記蛋白。體外擴增的MSCs的輸注實驗為我們認識和理解MSCs的遷移，在損傷組織定植提供了重要研究基礎。

MSCs向損傷部位的募集是其參與調控組織修復所必需的。在多種動物模型?(心肌梗死、外傷性腦損傷、肝纖維化、化學性肺損傷及腫瘤模型等)中均發現，MSCs 經靜脈輸注后向損傷組織的遷移。

在大多數MSCs臨床應用實例中，MSCs在受損組織的植入效率并不高，并且定植細胞的存活時間較短。

此外，MSCs對肝硬化、心肌梗死、腎衰和神經退行性疾病的治療療效與其定植或細胞替代水平也不相關。

僅用MSCs培養上清治療炎癥疾病也有較好的療效。除了自身MSCs，同種異體和異種來源的MSCs在免疫功能健全的機體中也能發揮組織損傷修復的作用。

因此，MSCs的治療效果主要通過分泌和表達一系列免疫抑制因子、細胞因子、生長因子等調控炎癥和組織穩態，這些因子主要包括：

白細胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)、前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)、肝細胞生長因子、表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、血管內皮生長因子、胰島素生長因子、基質細胞衍生生長因子-1、色氨酸代謝酶(indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO)和一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS) 等。

這些因子共同作用抑制炎癥反應，調節內皮細胞和成纖維細胞的活性和功能，促進組織原位前體細胞增殖分化，介導組織修復再生。

科學家們發現MSCs可以廣泛抑制多種免疫細胞的活化和功能，包括巨噬細胞、粒細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞、T細胞和B細胞等。

MSCs不僅抑制T淋巴細胞增殖，同時能抑制初始T細胞向Th1和Th2細胞亞群分化，促進調節性T細胞(regulatory T cells, Treg) 的產生。

不僅如此，MSCs還可以通過影響樹突狀細胞（DC），間接誘導 Treg。

此外，MSCs 可以促進促炎的 I 型巨噬細胞向抗炎癥 II 型巨噬細胞轉換，治療敗血癥，并可以下調IL-2或IL-15誘導的自然殺傷細胞（NK）活化。

這一系列強有力的免疫調節功能賦予MSCs治療多種炎癥相關疾病的可能，真正實現MSCs的高效臨床應用。

MSCs的免疫調節能力取決于其所處微環境中各種炎癥介質的種類和濃度，不同的炎癥狀態極大地影響了MSCs對疾病的治療作用。

研究發現，在強炎癥狀態下MSCs可以有效地治療移植物抗宿主病(graftversus-host disease, GVHD)，但是若將MSCs在骨髓移植同一天輸注，即炎癥反應尚未開始時，治療效果不顯著。

MSCs的免疫調節能力的確具有很強的可塑性，與炎癥狀態密切相關。

在炎癥性疾病的病理進程中，高水平的炎癥因子濃度往往與疾病的急性期密切相關，而在疾病的慢性或緩解期，炎癥因子呈現相對較低濃度，可能是機體的自我修復階段。

究其原因，主要是低水平的炎癥因子不足以誘導MSCs表達高水平iNOS或IDO發揮免疫抑制作用，反而會在MSCs分泌大量趨化因子的作用下招募淋巴細胞至其周圍，加劇炎癥反應。

因此，NO和IDO是調控MSCs免疫調節功能的“開關”。

在炎癥過程中，免疫系統的細胞因子、趨化因子及相關免疫細胞處于動態變化，不同免疫細胞發揮不同的功能。

其中，效應性T細胞和調節性T細胞分別是促進炎癥和對抗炎癥反應的重要細胞。Th1和Th17屬于具有促炎作用的效應性T細胞，產生的IFN-γ、TNF-α和IL-17在多種自身免疫性疾病和感染中主導病理過程。

在這些疾病的病理進程中，MSCs也被招募至炎癥部位，參與調節炎癥反應，協助組織修復或再生。

炎癥部位的細胞因子在賦予MSCs免疫抑制功能時是必不可少的，其中IFN-γ與TNF-α的協同作用則尤為重要。

因此，炎癥微環境中細胞因子的種類和濃度決定MSCs的免疫調節能力。

MSCs廣泛分布于幾乎所有組織中，在炎癥環境中具有強大的免疫抑制功能，那么為什么內源性的MSCs不能像外源輸注的MSCs一樣緩解免疫失衡呢？

其中一種可能是，MSCs免疫調控功能是體外培養過程中獲得的；另一個可能的解釋是，一般體外培養MSCs的用量是每只小鼠1×10*6 到2×10*6，人每千克1×10*6到2×10*6。

這種高劑量注射，再加上MSCs向損傷部位聚集的特性，使體外注射的MSCs功能增強。

從2004年MSCs成功治療9歲男孩嚴重類固醇和環孢霉素抵抗GVHD以來，許多動物實驗和臨床研究都提示MSCs治療器官衰竭性疾病的廣闊應用前景。

目前，NIH注冊登記的臨床試驗中有500多項與MSCs相關。許多研究證明MSCs可顯著改善心血管疾病、肝臟疾病、GVHD和自身免疫性疾病。

在治療過程中，MSCs和炎癥相互作用發揮著關鍵作用。因此，有人建議免疫調控能力應作為MSCs產品的標準之一。

不同疾病過程中，炎癥組織的免疫微環境千變萬化，從而對MSCs也有不同的影響，這在一定程度上決定了輸注MSCs的命運和治療效果。

MSCs免疫調控的可塑性應作為其臨床應用指導的重要依據，同時也可以通過修飾其免疫調控功能提高治療效果。相關臨床研究發現，MSCs對免疫抑制劑抵抗的急性炎癥疾病最為有效。

MSCs臨床應用的首次成功就是將異體同單倍型骨髓來源的MSCs 輸注至環孢霉素和類固醇抵抗的IV級急性GVHD患者體內，其他如系統性紅斑狼瘡等藥物抵抗性炎癥疾病都有被MSCs成功治愈的例子。

在這種免疫抑制劑抵抗患者中，可能是持續炎癥激發了MSCs的免疫抑制功能。相反，在免疫抑制劑敏感患者中，MSCs和環孢霉素或類固醇聯合治療反而沒有治療效果。

因此，MSCs臨床療效主要取決于其接觸到的炎癥因子水平。所以，輸注前先用炎癥因子預處理MSCs可作為強化MSCs免疫抑制能力的方式。

在腸炎或急性心肌缺血損傷動物模型中，這種預處理確實提高了MSCs的治療效果。此外，IFN-γ 預處理的MSCs治療可大大提高GVHD小鼠的存活率。

這種預處理可能是模擬了疾病炎癥環境，這一治療策略的成功也說明炎癥在激活MSCs免疫抑制功能中發揮的重要作用。

大量數據表明炎癥狀態決定MSCs的功能命運。臨床上應用的抗炎治療可能會改變組織微環境中炎癥因子譜，從而影響MSCs療效。

近年來，大量研究以嶄新的視角揭示了MSCs在炎癥和組織修復過程中的作用。除了MSCs的分化潛能，它的免疫調節功能也賦予它在治療免疫相關疾病中的應用潛能，并備受關注。

雖然MSCs在損傷部位長期定植和其對疾病治療效果之間的關系尚未明確，但是外源輸注MSCs的確可以被招募至損傷部位，參與調控損傷微環境。

MSCs的組織修復能力依賴于較強的炎癥刺激，其不僅賦予MSCs免疫抑制功能，而且促進MSCs分泌大量生長因子。

然而，炎癥環境并不是恒定的，MSCs可因不同炎癥水平或細胞因子種類以及免疫抑制劑等條件的動態變化發揮對免疫反應的差異性調控，由此可見，MSCs免疫調控功能可塑性對于指導MSCs在臨床上的合理應用具有重要意義。

針對特定炎癥狀態，利用MSCs免疫調控功能可塑性的特點制定個性化臨床治療策略，將全面優化MSCs相關臨床方法，使其在不同疾病進展階段達到對炎癥反應的最適調控。