引? 言
AD-MSCs具有類似于骨髓間充質干細胞(BM-MSCs)的生物學特性,如高度自我更新、體外復制及定向分化,同時又可表現出歸巢行為,趨向于損傷、炎癥及腫瘤部位。
自身免疫性疾病(AIDs)的發生發展是由于患者自身免疫耐受能力下降甚至被破壞,機體內部產生過多的自身抗體和(或)致敏性淋巴細胞,從而造成相關的組織病理變化和臨床表型。
近些年來,隨著對間充質干細胞(MSCs)的深入研究,人們對其特性的認識從具有高度自我更新與分化能力,逐漸擴展到免疫調節功能方面。與此同時,基于MSCs的研究方向也逐漸從最初的再生醫學轉向自身免疫學領域。隨著大量相關的臨床前和臨床試驗的開展,脂肪來源間充質干細胞(AD-MSCs)的局部或全身應用被認為是臨床上治療自身免疫疾病的有效手段之一。
AD-MSCs的生物學特性
AD-MSCs具有類似于骨髓間充質干細胞(BM-MSCs)的生物學特性,如高度自我更新、體外復制及定向分化,同時又可表現出歸巢行為,趨向于損傷、炎癥及腫瘤部位。 但與BM-MSCs相比,AD-MSCs也具有自身特點:首先在取材方面,脂肪組織中含有的MSCs是骨髓的100~1000倍,且來源豐富,獲取方法更加簡單方便,同時對供體產生的損傷較小;其次在功能方面,AD-MSCs可通過旁分泌方式產生大量的趨化因子和生長因子等,作用于周圍細胞發揮不同的生物學功能。
AD-MSCs的免疫調節功能及機制
隨著對AD-MSCs研究的不斷深入,人們發現AD-MSCs可調節多種免疫細胞的功能,包括B淋巴細胞、T淋巴細胞、自然殺傷細胞 (natural killer cell,NK細胞)、單核細胞衍生的樹突狀細胞和中性粒細胞。 免疫調節的主要途徑包括: ①直接細胞間接觸 ? ②間接細胞間通信 ? ③細胞外泌體
AD-MSCs治療AIDs的應用進展
與傳統免疫抑制療法相比,AD-MSCs 的移植治療可以對 AIDs 患者的不同病理環境產生特異性的反應,引起局部免疫抑制,達到延緩疾病進展、緩解病情的目的。
系統性紅斑狼瘡
系統性紅斑狼瘡(SLE) 是一種常見的AIDs。目前認為該病的發病機制主要是由于患者自身的T細胞、B細胞功能異常,產生大量抗體以及相關免疫復合物在體內出現異常沉積。 2022年發布在Journal Of Controlled Release上的一項研究表明,Ⅰ期臨床試驗對標準治療無效的難治性SLE患者進行了同種異體的 AD-MSCs全身治療,并在干預后隨訪觀察12個月。
結果表明,同種異體AD-MSCs 輸注可以有效減少尿蛋白排泄和疾病活動的發生,且未造成嚴重不良事件;同時疾病活動評分顯示,在干預后6個月,患者獲得最大治療效果。
類風濕關節炎
類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以侵蝕性、對稱性多關節炎為主要表現的慢性AIDs。該病的基本病理表現主要為關節滑膜的慢性炎癥、血管翳形成,并逐漸出現關節軟骨和骨質破損,最終導致關節畸形和功能喪失。 2022年Stem Cell Research & Therapy上發布的研究表明,Ⅰ/Ⅱa期的臨床試驗評估了單次靜脈輸注自體 AD-MSCs 治療活動性RA的有效性和安全性。
結果表明,隨訪到第52周,試驗組患者的關節內炎癥得到緩解,關節功能明顯改善,且未發生急性或長期嚴重不良事件。
1型糖尿病
1型糖尿病(T1DM)是一種早發性糖尿病,通常是由于患者體內的胰島β細胞被自身免疫系統破壞,胰島素產生不足,營養物質代謝發生異常而發生的一種 AIDs。 發布在Archives of Endocrinology and Metabolism的一項前瞻性臨床試驗中1組新近發病的 T1DM 患者接受了為期 6 個月的同種異體 ADMSCs和膽鈣化醇的聯合治療研究。
結果發現,治療組患者的空腹C肽含量與糖化血紅蛋白水平明顯低于基線水平,并提示這種聯合治療對新近發病的T1DM患者的β細胞有保護作用。
系統性硬化
系統性硬化(SS)是一種較罕見的AIDs,患者多為30~50歲女性,且高達68%的患者會發生殘疾事件。該病的突出特征是患者體內異常的免疫系統激活與成纖維細胞和內皮細胞功能障礙共存,從而導致血管破壞、內臟器官和皮膚進行性纖維化。
發布在Journal Of Controlled Release上的一項研究表明,對比了同種或異種BM-MSCs和AD-MSCs治療博來霉素誘導SS小鼠的效果,發現同種或異種AD-MSCs在減少皮膚纖維化方面表現出更佳的治療效果。
總結與展望
目前,很多臨床試驗結果均表明AD-MSCs在治療 AIDs方面具有良好的有效性和安全性。 在未來,無論是基礎研究人員還是臨床工作者均需進一步深入探究 AD-MSCs的免疫調節機制及功能,為治療更多免疫性疾病提供新的策略。
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