干細胞促進器官修復，攻克肝功能失代償難題

肝臟作為人體的重要的排毒器官，具有合成、解毒、代謝、分泌、生物轉化以及免疫防御等功能。肝衰竭是嚴重肝功能失代償癥，死亡率高達70~80%。

根據病理組織學特征和病情發展速度，肝衰竭可分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性（亞急性）肝衰竭和慢性肝衰竭。

肝衰竭的發病機制復雜，尚未完全闡明。當前研究認為造成肝衰竭的主要原因是肝炎病毒（尤其是乙型肝炎病毒），其次是亂用藥物、長期大量飲酒等肝毒性物質。

乙肝病毒（HBV）是引發肝衰竭的重要因素，據統計乙肝病毒導致的肝衰竭患者占比高達65%。

全球有近三億乙肝感染者，我國是乙肝感染人口最多的國家。2000~3000萬慢性乙肝患者中的25~40%會發展為肝硬化、肝衰竭以及肝癌，其中每年約有100~200萬肝衰竭患者。

△ 世界乙肝患者數據

（來源：World Health Organization）

根據《肝衰竭診治指南（2018 年版）》（以下簡稱《指南》，詳情見附錄），肝衰竭的臨床治療主要包括內科基礎治療、人工肝支持治療和肝臟移植治療。《指南》旨在使醫生對肝衰竭的診療做出合理的決策，并非強制性標準。

內科基礎治療

早診早治，積極防治各種并發癥，為肝細胞的再生贏得時間。

1. 針對發病機制采取對應的治療方案：如對于乙肝病毒標志物陽性及HBV DNA陽性的肝衰竭患者，盡早酌情使用核苷類似物如拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋等。核苷類似物的作用機制是對乙肝病毒的核苷酸代謝進行干擾，從而直接抑制乙肝病毒的復制。積極的抗病毒治療可抑制病毒復制，短期可遏制肝衰竭的炎癥過程，長期可延緩肝纖維化，降低肝癌發生。

2. 對于藥物或酒精所致肝衰竭，及時停用可疑藥物和嚴格戒酒。解放軍第302醫院肝衰竭診療與研究中心趙攀等報告，亂用中草藥是我國急性肝衰竭的主要原因。糖皮質激素（地塞米松、甲基強的松龍等）對降低急性肝衰竭（尤其是酒精性肝衰竭）病死率有顯著效果, 但糖皮質激素對HBV所致慢加急性肝衰竭患者的應用存在一定爭議。

3. 營養支持治療：為減少肝細胞壞死，促進肝細胞再生，可酌情使用促肝細胞生長素和前列腺素El（PEG1）脂質體等藥物，但療效尚需進一步確認。促肝細胞生長素是從新鮮乳豬肝臟中提取純化制備而成的小分子多肽類活性物質，用于各種重型病毒性肝炎及肝硬化的輔助治療。

人工肝治療

是暫時性的替代治療方法，指通過體外的機械、物理化學或生物裝置，替代患病肝臟清除體內部分有害物質，同時補充部分必需物質，改善內環境，能為患者的肝細胞再生及肝功能恢復創造條件，或為肝移植治療創造更有利條件。

血漿置換和血液灌流是臨床常用的人工肝治療模式，其原理是通過將肝衰竭患者血漿與新鮮血漿進行置換，暫時替代衰竭肝臟部分功能。但是有高血壓、冠心病等疾病的患者不太適合做血漿置換。

肝移植

對于各種原因所致的中、晚期肝衰竭，經積極內科和人工肝治療仍呈不可逆轉的急性肝衰竭者應及早考慮肝移植。肝移植是當前唯一有效治愈肝衰竭的方法，近年來除移植手術外排異藥物的應用經驗、術后抗病毒治療和預防腫瘤再發等均有重大學術進展。但供肝短缺、費用昂貴等問題制約了絕大多數患者需求。

△ 肝移植相關統計數據

（來源：肝病學雜志）

由于肝衰竭病因、臨床類型、病程、并發癥及臨床干預措施等方面的多樣性及個體化差異，目前缺乏統一可靠的的預后評估指標和體系。目前普遍認可的預后指標包括：凝血酶原活動度（PTA）、凝血酶原時間國際化比率、血肌酐、血清甲胎蛋白（AFP）、血清鈉、乳酸鹽水平、動脈血氨、磷酸鹽等。

肝衰竭的預后取決于肝細胞壞死程度和再生能力之間的較量，干細胞有望通過不同途徑調動肝臟細胞再生來改善預后。

干細胞已被證實具有強大的分化潛能、自我更新能力、免疫調節作用，為肝衰竭的治療提供了新的可能。

研究發現，間充質干細胞（MSC）在肝衰竭、肝纖維化、肝硬化等肝臟疾病的治療中都具有良好的效果，MSC治療肝衰竭的主要機制在于免疫調節或產生相關細胞因子抑制炎癥、肝纖維化，促進內源性肝細胞再生修復等。

1. 促進肝再生，減少肝細胞凋亡

研究表明MSC可分泌一系列促進肝再生的細胞因子（包括HGF、TGF、SCF、EGF、HB-EGF等），能夠改善肝內微環境，動物實驗也正是干細胞可促進肝再生、減少肝細胞凋亡¹。

2. 抑制肝纖維化、肝硬化

慢性肝損傷導致的肝纖維化是肝功能最終走向衰竭的重要因素，越來越多的研究表明肝星狀細胞（HSC）在肝臟受損時被激活是肝纖維化的重要因素。HSC是位于肝竇周Disse腔內的靜止細胞，占肝臟固有細胞總數的15%。多種細胞因子，包括轉化生長因子-β（TGF-β）、血小板衍生生長因子（PDGF）、結締組織生長因子（CTGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、干擾素和瘦素等，會分泌大量炎性因子（如TNF-α、TGF-β、IL-1）激活臨近的HSC。

Li Tingfen²等學者用MSC培養液上清濃縮液治療CCL4誘導的慢性肝衰竭小鼠，發現該上清液能夠通過減少I型、III型膠原合成、抑制TGF-β/Smad信號通路（會激活HSC）、抑制上皮-間質轉化等途徑，從而抑制肝臟纖維化。

還有學者發現MSC可以通過抑制I型膠原合成，激活NF-kB途徑、激活Fas/FasL途徑等方式誘導HSC凋亡³。

3. 免疫調節，抑制炎癥反應

Zhu4等學者使用MSC治療刀豆蛋白A誘導的爆發性肝衰竭小鼠模型時發現，MSC降低了小鼠體內TNF-α、INF-γ等促炎因子的濃度，減輕了肝損傷。Higashimoto5等研究發現脂肪來源的MSC可減少TNF-α、CXCL10的分泌，發揮抗炎作用。還有研究6發現巨噬細胞極化在肝衰竭中起到關鍵作用，巨噬細胞隨著局部微環境可極化為M1（介導炎癥損傷）和M2型（表達抑炎因子）。MSC可在TNF-α、IL-6升高的言行環境下，通過分泌IDO、PGE2促使巨噬細胞向M2型轉變，發揮抑炎作用。

一項2009~2013年期間的小樣本臨床研究顯示，人臍帶間充質干細胞治療慢加急性肝衰竭患者后，生存率顯著提高，除個別患者體溫自限性升高外無其他不良反應。

另一項有關骨髓間充質干細胞治療肝衰竭的臨床研究顯示，患者接受治療后肝功能改善、MELD評分降低、生存率有所提高。