南京鼓樓醫(yī)院研究表明：重復(fù)移植干細(xì)胞：有利于保留β細(xì)胞的功能

1型糖尿病?(T1D)?是一種自身免疫性疾病，其特征是產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞進(jìn)行性和不可逆的損失。一旦確診，T1D患者需要終生注射外源性胰島素。雖然強(qiáng)化胰島素治療可以改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)，但它不能替代胰島所行使的功能，也不能抑制自身免疫系統(tǒng)對(duì)殘留β細(xì)胞的持續(xù)破壞。因此?保留的殘留β細(xì)胞功能與平穩(wěn)血糖波動(dòng)以降低慢性糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生幾率?_[1,2]，阻斷自身免疫攻擊、保留甚至恢復(fù)內(nèi)源性β細(xì)胞功能，一直是T1D長(zhǎng)期尋求的解決方案。

在《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表的南京鼓樓醫(yī)院開展的一項(xiàng)開放標(biāo)簽、平行臂、非隨機(jī)研究中，研究人員比較了 2013-2019年入院的1型糖尿病患者的MSCs干預(yù)與標(biāo)準(zhǔn)胰島素治療的效果。（注冊(cè)編號(hào)：ChiCTR2100045434）

所有參與者在發(fā)病時(shí)均出現(xiàn)明顯的高血糖癥狀，其中62.3%的參與者并發(fā)糖尿病酮癥或糖尿病酮癥酸中毒（DKA）。參與者在入組時(shí)年齡為8至55歲，自診斷為T1D以來(lái)需要注射胰島素，并且空腹C肽水平≥100pmol/L。排除心肺功能不全、一個(gè)或多個(gè)器官衰竭、HIV或病毒性肝炎陽(yáng)性、懷孕以及潛在的血液病、風(fēng)濕病、精神疾病或惡性疾病。

在開展臨床試驗(yàn)之前，研究小組在T1D動(dòng)物模型中的研究獲得的大量證據(jù)表明，移植MSCs 可以延緩T1D的發(fā)作，逆轉(zhuǎn)發(fā)作后的高血糖，并提高β細(xì)胞功能和質(zhì)量 _{[8,9,10,11,12]}。在非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠全身輸注后28天，MSCs主要在胰腺組織中積累。MSC輸注至少部分通過(guò)調(diào)節(jié)促炎和抗炎以及效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的平衡，從而顯著減輕了胰島炎癥。

根據(jù)研究小組之前的數(shù)據(jù)，MSCs對(duì)維持β細(xì)胞功能和調(diào)節(jié)炎癥的作用在糖尿病NOD小鼠中呈劑量依賴性，并且多劑量的MSCs延長(zhǎng)了它們?cè)谝认俳M織中的存在時(shí)間，并顯示出更長(zhǎng)的效果_[9]。此外，在針對(duì)T1D進(jìn)行MSC移植的試點(diǎn)試驗(yàn)中，接受單劑量MSCs的受者的C肽水平在三個(gè)月后呈下降趨勢(shì)（數(shù)據(jù)未顯示）。因此，研究小組決定對(duì)基于間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)療法進(jìn)行修改，并將療程增加為間隔三個(gè)月的重復(fù)移植。目的是評(píng)估重復(fù)同種異體UC-MSCs治療T1D受試者的安全性和有效性。

在1年隨訪結(jié)束時(shí)，MSC治療組中有11名受試者維持臨床緩解（11/27，40.7%），而對(duì)照組的臨床緩解率顯著降低（3/26，11.5%，p = 0.041)。MSC治療組的HbA1c水平顯著下降并在3個(gè)月時(shí)達(dá)到最低水平 (6.6±0.8%)，但在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)分別逐漸升高至6.9 ±1.1%和7.3±1.3%。在隨訪期間，MSC治療個(gè)體的平均每日胰島素劑量需求相對(duì)穩(wěn)定。

研究結(jié)果顯示，對(duì)照組和MSC治療組均出現(xiàn)臨床緩解，但接受MSC治療的受試者獲得臨床緩解的可能性是接受常規(guī)胰島素治療的受試者的四倍（OR=4.38，p=0.044）。另外，MSCs的靜脈輸注是安全的，研究小組增加了重復(fù)輸注間充質(zhì)干細(xì)胞的療程。三名受者出現(xiàn)輕度發(fā)燒，但在24 小時(shí)內(nèi)自愈。這種輸液后發(fā)熱反應(yīng)曾在其他疾病的臨床試驗(yàn)中報(bào)道過(guò)_[21]，沒有觀察到任何嚴(yán)重的不良事件，并且青少年和成人接受者都耐受良好。

總之這項(xiàng)試驗(yàn)是第一次證明，重復(fù)靜脈輸注同種異體UC-MSCs對(duì)于T1D個(gè)體是可行且安全的。此外，它提供的證據(jù)表明，與單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，MSC治療組臨床緩解率40.7%，是對(duì)照組的2.5倍，這種細(xì)胞治療可能有利于保持內(nèi)源性β細(xì)胞的功能。

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