臍帶間充質干細胞治療2型糖尿病的 II 期結果，證實安全有效

編譯｜摩西

編輯｜南風

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干細胞治療糖尿病一直被看好，然而，長期缺少系統及客觀的臨床依據作為支撐。剛好在5月3日，由中國人民解放軍總醫院第一醫學中心的研究人員于發表在《干細胞研究與治療》雜志上的題為“Efficacy and safety of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in Chinese adults with type 2 diabetes: a single-center, double-blinded, randomized, placebo-controlled phase II trial ”的

II期臨床研究結果，很好的總結了干細胞（研究中采用的是臍帶間充質干細胞）治療對于2型糖尿病的潛在價值。小編將其中部分內容摘選出來，以饗讀者。

2型糖尿病（T2DM）是一種異質綜合征，其特征是由于胰島素敏感性降低和胰島素分泌減少導致血糖控制進行性惡化，由于其高患病率和嚴重發病率已成為全球人類健康的嚴重威脅。飲食控制、體育鍛煉和降糖藥物已被證明可以暫時改善高血糖，但不能抑制T2DM的發病機制或降低發病率。因此，需要開發更有效的治療T2DM的方法。

間充質干細胞 (MSCs) 是一種成體干細胞，通過分泌多種細胞因子和免疫抑制分子，具有很強的抗炎和免疫調節能力_[1,2]。其已成功應用于治療不同類型的自身免疫性疾病，如中風_[3]、心肌梗塞_[4]、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡_[5，6]和移植物抗宿主病_[7]。胰島中的慢性炎癥反應和免疫紊亂會導致胰島素抵抗、胰島β細胞破壞和T2DM的發病。因此，MSCs移植可能是T2DM的一種治療選擇。以往的動物研究表明，MSCs治療通過促進胰島恢復和減輕胰島素抵抗來改善高血糖_{[8 , 9]}。此外，越來越多的臨床試驗報告了MSCs移植對T2DM患者的治療效果和安全性 _{[10 ,11,12,13,14 ,15,16,17,18,19, 20]}。

MSCs可以來源于各種組織（例如，骨髓、脂肪組織和臍帶），MSCs的獲取或應用是沒有倫理爭議的。MSCs最初是從骨髓中分離出來的_[21]，這被認為是用于治療T2DM _[22]的最容易獲得的 MSCs來源。幾項臨床試驗證實了骨髓來源的MSCs (BM-MSCs)在T2DM中的治療潛力 _{[10, 12,14,15,16,17]}。臍帶來源的MSCs (UC-MSCs)具有與BM-MSCs相似的免疫抑制特性，并且由于其低成本、無痛、高產量、快速收集和非免疫原性特征而具有治療T2DM的臨床潛力_[19]。然而，很少有臨床研究專注于用UC-MSCs治療T2DM，也少有臨床試驗報道 UC-MSCs對T2DM患者胰島素抵抗的影響。因此，開展了一項單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的II期試驗，以探討靜脈輸注UC-MSCs在T2DM患者中的療效和安全性。

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方法

研究設計和參與者

這項前瞻性、單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的II期試驗于2015年10月至2018年12月在中國人民解放軍總醫院第一醫學中心進行。研究方案獲得批準PLAGH第一醫學中心倫理委員會（批準號：2013-107-01），符合赫爾辛基宣言指南。所有參與者在招募前都提供了書面知情同意書。該研究已在ClinicalTrials.gov上注冊（備案編號：NCT02302599）。

符合以下納入標準的患者符合入組條件：(1)年齡在20至65歲之間；(2)診斷為T2DM的時間2.如果患者有酮尿癥、腫瘤、血清肌酐水平>1次主要血管事件、需要激光治療的視網膜病變、惡性高血壓、未干預的內分泌疾病、排除胰島素治療的職業、限制預期壽命的嚴重并發疾病、對研究方案的理解不足、藥物濫用、計劃懷孕和過敏體質。

程序

人臍帶取自在中國人民解放軍第一醫學中心分娩的健康婦女。所有受試者均提供知情同意。所有程序均按照中國人民解放軍第一醫學中心倫理委員會指南進行。UC-MSCs從靜脈和動脈周圍的凝膠狀組織中分離出來，并通過表型分析和細胞分化試驗進行表征，如前所述 _{[23, 24]}。符合入選標準的患者被隨機分配接受靜脈輸注UC-MSCs（100mL）或相同劑量的安慰劑（UC-MSCs懸浮液，由含有3%人白蛋白和0.5 mL多種維生素的生理鹽水組成）肘關節靜脈輸注3次，間隔4周，觀察24小時后出院，無不良反應。本研究采用4代UC-MSCs，每次輸注UC-MSCs總數為1×10⁶/kg。

出院后，每12周對患者進行一次為期48周的隨訪，并要求在隨訪期間的不同時段進行血糖自我監測（每周≥15次，包括5點曲線）。胰島素滴定基于外周血葡萄糖水平，目標空腹血糖水平在4.4和7.0 mmol/L之間。建議患者在住院和隨訪期間保持規律的飲食和健康的生活方式管理。如果在研究期間的任何時候患者的每日總胰島素劑量≤0.2 U/kg，則他們停止使用外源性胰島素并給予口服抗糖尿病藥以預防低血糖。如果患者在每日總胰島素劑量為>1.5 U/kg的情況下出現血糖不受控制，他們將停止研究，并根據患者病情調整降糖策略，預防糖尿病并發癥。

每12周評估一次胰島素需求和HbA1c水平。

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結果

人UC-MSC的表征

培養的人類UC-MSCs具有雙極紡錘形和成纖維細胞樣形態，隨后檢查了貼壁細胞的免疫表型特征和多向分化潛能。細胞表達UC-MSCs的表面標志物，包括CD90、CD73和CD105，而UC-MSCs的陰性標志物，包括CD34、CD45和HLA-DR，均未檢測到. 此外，UC-MSCs 表現出對成骨細胞和脂肪細胞的分化潛力。

研究人群

2015年10月至2018年12月期間，篩選了183名患者的資格，最終招募了91名患者。入組受試者被隨機分配接受UC-MSCs移植（n =45）或安慰劑（n=46）。共有73名（86.8%）患者完成了試驗，其中UC-MSCs組37名（82.2%）患者和安慰劑組36名（78.3%）患者。安慰劑組中的兩名患者未完成所有治療。2例患者因不良事件退出，兩組均失訪6例（圖1）。兩組患者在基線時的人口統計學和臨床特征是平衡的（表1）。

療效

與安慰劑組相比，UC-MSCs組有更多患者達到主要終點。治療后48周，UC-MSCs組20%的患者達到HbA1c