? ? 在2019年的最后一天12月31日，中國武漢市衛(wèi)健委報告了湖北省武漢市的一組肺炎病例，最終確認(rèn)了一種新型冠狀病毒。這就是COVID-19的起源案例。
新冠病毒模型，圖片來源：創(chuàng)客貼
截止到2022年3月28日，新冠病毒COVID-19依舊在全球范圍內(nèi)肆虐，全球有超過600萬人因為新冠病毒COVID-19離世。除了新冠疫苗之外，人們也在尋找新的辦法來治療新冠病毒，干細(xì)胞療法是其中重要的一支。實際上，早在2020年9月，中國科學(xué)院院士王福生在第十三屆中國生物產(chǎn)業(yè)大會上就公布了干細(xì)胞治療新冠肺炎患者的Ⅱ期臨床研究結(jié)果：干細(xì)胞對治療新冠肺炎安全有效，病人在住院早期及后期重癥和危重癥階段，均可接受這一療法。此后于2022年1月，王福生院士團(tuán)隊在《柳葉刀》子刊《eBioMedicine》上刊登了全球第一個，也是最大的一個前瞻性長期隨訪研究的間充質(zhì)干細(xì)胞治療嚴(yán)重新冠肺炎患者的臨床試驗。
該臨床試驗結(jié)果顯示：人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療對新冠肺炎患者肺部病變和癥狀的恢復(fù)具有長期益處，并且在治療后患者的癥狀更輕，同時生活質(zhì)量也有改善。今天我們就一起通過文獻(xiàn)來尋找干細(xì)胞療法治療新冠病毒的研究結(jié)果。
2020年上半年：干細(xì)胞治療新冠病毒之始
在Pumbed上以“干細(xì)胞”和“COVID-19”為關(guān)鍵詞進(jìn)行搜索，一共檢索出804篇文章，在這其中，我們選取時間節(jié)點比較有代表性的幾篇文章來對干細(xì)胞治療新冠病毒感染患者的治療進(jìn)行解讀。
首先則是于2020年6月發(fā)表的關(guān)于“Mesenchymal Stem Cell Therapy for COVID-19: Present or Future”一文，對2020年目前的一些研究和相關(guān)報道進(jìn)行了進(jìn)展解讀。多項研究證實：
COVID-19新冠病毒發(fā)病并導(dǎo)致患者死亡的主要原因是肺中的細(xì)胞因子風(fēng)暴，病毒可以觸發(fā)多種細(xì)胞因子在短時間內(nèi)大量分泌（包括 GSCF、IP10、MCP1、MIP1A、IL-2、IL-6、IL-7和TNF的急性細(xì)胞因子），從而導(dǎo)致肺水腫、空氣交換功能障礙、急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 和急性心臟損傷，進(jìn)一步導(dǎo)致患者的死亡。
新冠病毒感染肺部細(xì)胞后可以導(dǎo)致肺部細(xì)胞因子短時間內(nèi)大量分泌，從而產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴.圖片來源：參考資料2、3
干細(xì)胞之所以可以被用于治療新冠病毒感染患者的治療，是因為干細(xì)胞具有調(diào)節(jié)免疫的作用。干細(xì)胞療法可以防止免疫系統(tǒng)釋放細(xì)胞因子，并通過干細(xì)胞的修復(fù)特性促進(jìn)內(nèi)源性修復(fù)，這是干細(xì)胞療法可以用于新冠病毒感染患者治療的基礎(chǔ)原理。通過降低炎癥反應(yīng)，可以幫助人體內(nèi)的免疫細(xì)胞以一種更緩和的姿態(tài)來處理新冠病毒的感染，從而降低新冠病毒感染后的死亡率，同時憑借著干細(xì)胞自身具有修復(fù)功能的特性，幫助新冠病毒患者降低感染后的身體損傷。
目前來說，用于干細(xì)胞治療的主要是間充質(zhì)干細(xì)胞。和其他干細(xì)胞相比，間充質(zhì)干細(xì)胞來源廣泛，可以通過包括骨髓、脂肪、臍帶、牙髓等多種途徑獲取；同時儲存和臨床級別的制備都更方便；另外，目前臨床試驗中沒有發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞療法的安全性問題。因此，通過間充質(zhì)干細(xì)胞療法來治療新冠病毒感染成為一個比較好的方式。
干細(xì)胞治療可以降低多種免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子的能力，同時可以增加調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞的功能，降低炎癥反應(yīng).圖片來源：參考資料3、4
通過靜脈注射后，部分干細(xì)胞會進(jìn)入到肺部，在這里，它們可以幫助恢復(fù)肺部微環(huán)境，保護(hù)肺泡上皮細(xì)胞，攔截肺纖維化，治愈肺功能障礙，從而降低新冠病毒感染后致死率。在2020年上半年人們開始了干細(xì)胞療法治療新冠病毒感染的臨床試驗。
最先報道的是中國的一例急性COVID-19感染患者，在使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療21天后，實驗室檢查患者的CT圖像有了明顯的改善；1名65歲女性患者在接受干細(xì)胞和其他療法聯(lián)合治療后，肺部緩解，并在治療2天后從ICU病房出院，這些研究初步證實，間充質(zhì)干細(xì)胞單獨或者聯(lián)合其他免疫調(diào)節(jié)劑治療COVID-19感染患者是有效的。
此后1月23日至2月16日，一項中美合作的關(guān)于COVID-19感染患者的臨床試驗在北京開展。一共7例COVID-19感染患者接受了間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療，并在接受治療后14天內(nèi)進(jìn)行了結(jié)果評估。結(jié)果顯示：所有接受治療的患者在干細(xì)胞治療2天后癥狀出現(xiàn)了明顯的緩解。這項研究結(jié)果再次證實了干細(xì)胞療法的安全有效性，同時在本次研究中，也證實了干細(xì)胞療法可以用于病情危重的患者，降低其死亡風(fēng)險。
在2020年上半年，一共有70多項臨床試驗正在進(jìn)行，其中有17項臨床研究已經(jīng)完成了干細(xì)胞療法在治療呼吸系統(tǒng)方面的免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性的研究。在這些研究中，人們開始初步認(rèn)識到干細(xì)胞療法在治療新冠病毒感染患者的潛力，并且通過這一系列的臨床研究，人們認(rèn)識到干細(xì)胞療法（間充質(zhì)干細(xì)胞療法）或?qū)⒊蔀槿藗儗剐鹿诓《靖腥镜囊粋€重要武器。
只是人們想不到的是，在往后的歲月里，新冠感染病例越來越多，干細(xì)胞療法的探索也越來越深入。
2020年下半年：干細(xì)胞療法的進(jìn)擊之旅
和2020年上半年相比，首先必須提到的是人們對于新冠病毒有了更進(jìn)一步的了解。在這里，人們詳細(xì)描述了新冠病毒進(jìn)入到人體并發(fā)展為重癥的一系列步驟：
首先：新型冠狀病毒上的包膜錨定刺突糖蛋白附著在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 (ACE2) 上，并介導(dǎo)冠狀病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞 ；
接著，膜融合后，病毒RNA基因組被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，未包被的RNA翻譯成兩種多聚蛋白和結(jié)構(gòu)蛋白，新形成的基因組RNA、核衣殼蛋白和包膜糖蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER) 和高爾基體中組裝并形成新的病毒顆粒芽；
最后，含有病毒粒子的囊泡與質(zhì)膜融合并釋放病毒，開啟新一輪的感染路徑。
在這個過程中，最先啟動的是人體的先天性免疫反應(yīng)，大部分人都可以通過先天性免疫反應(yīng)限制病毒到達(dá)肺泡并防止出現(xiàn)組織損傷，在這個情況下，新冠病毒感染僅僅會導(dǎo)致輕度和中度的呼吸系統(tǒng)癥狀，患者不需要特殊的治療就可以康復(fù)。這揭示了新冠病毒流行初期女性感染重癥癥狀及死亡率都低于男性的原因——女性的先天性免疫反應(yīng)能力高于男性。
但遺憾的是，如果初始的免疫反應(yīng)沒能及時地遏制住病毒，導(dǎo)致病毒向肺部傳播，那么有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫反應(yīng)，包括肺水腫、空氣交換功能障礙等；另外病毒可能進(jìn)一步通過血液傳播，引起全身炎癥，導(dǎo)致感染性休克以及重要器官肝腎等的器官衰竭。
有效的免疫反應(yīng)可以及時的遏制新冠病毒的發(fā)展，但是如果免疫反應(yīng)無法及時迅速發(fā)揮作用，則可能導(dǎo)致進(jìn)一步的新冠病毒感染并誘發(fā)死亡.圖片來源：參考資料5
由于我們對新冠病毒感染和發(fā)展至重癥的各個階段有了更為清晰的了解，干細(xì)胞治療在對抗新冠病毒感染的各個階段也有了對應(yīng)的研究。人們將干細(xì)胞治療對抗新冠病毒感染的作用分成以下四個部分：
圖片來源：參考資料5
分別是抗菌作用、免疫調(diào)節(jié)作用、抗凋亡作用以及修復(fù)再生作用。通過這4個作用，干細(xì)胞療法可以在前期有效地切斷新冠病毒向肺部轉(zhuǎn)移；中期有效地調(diào)節(jié)肺部免疫環(huán)境；并在后期重建和修復(fù)肺部損傷。當(dāng)然這幾個作用在治療中可以同時發(fā)揮作用。也是因為人們更加了解新冠病毒以及干細(xì)胞在新冠病毒感染及發(fā)病整個過程中的作用，干細(xì)胞在新冠病毒感染患者的治療中也得到了進(jìn)一步的應(yīng)用。下圖則為2020年下半年不同國家注冊的關(guān)于干細(xì)胞治療新冠病毒感染患者的臨床試驗申請。
該時間節(jié)點臨床注冊試驗.圖片來源：參考資料5
在這一階段，干細(xì)胞療法用于新冠病毒感染患者治療的臨床試驗已經(jīng)越來越多。其中包括2020年9月，中國科學(xué)院院士王福生在第十三屆中國生物產(chǎn)業(yè)大會公布的干細(xì)胞治療新冠肺炎患者的Ⅱ期臨床研究結(jié)果，不過相比較于初始探索，后續(xù)的治療患者的數(shù)量開始增加，從最初的1例、7例到后續(xù)的幾十例和上百例，這增加了臨床實驗的整體評估和研究結(jié)果出來的時長。
在這個過程中，人們也開始對間充質(zhì)干細(xì)胞的預(yù)處理、給藥途徑、治療劑量及頻率以及應(yīng)用在新冠病毒感染的階段進(jìn)行了探索性的研究，以尋找到干細(xì)胞治療的最佳時機(jī)以及最佳劑量。在這一階段，干細(xì)胞治療已經(jīng)正式進(jìn)入作為一款藥物治療新冠病毒感染的探索期，尋找最佳的干細(xì)胞治療方案成為研究的重要目標(biāo)。
在2021年和2022年的1618篇研究（Pumbed以“干細(xì)胞”和“COVID-19”為檢索詞進(jìn)行檢索）中，主要關(guān)注點是干細(xì)胞在臨床試驗中是否可以發(fā)揮出真正的治療效果。
在這里，可以將干細(xì)胞治療新冠病毒感染患者的根據(jù)實驗的安全性和有效性進(jìn)行區(qū)分：安全性相信大家都比較了解；有效性可以根據(jù)新冠病毒感染后出現(xiàn)癥狀的患者進(jìn)行區(qū)分，即輕中癥患者和重癥患者，來判斷干細(xì)胞療法用于治療新冠病毒感染患者的實際效果。
間充質(zhì)干細(xì)胞通過其分化潛能、免疫調(diào)節(jié)、抗炎因子的分泌、遷移和歸巢、抗凋亡特性、抗病毒作用以及通過細(xì)胞外囊泡在肺相關(guān)疾病治療中發(fā)揮作用.圖片來源：參考資料6
我們以2022年3月24日發(fā)表在《Stem Cell Research & Therapy》雜志上研究對2021年和2022年至今的一些臨床試驗結(jié)果進(jìn)行匯總分析。
在一項有41名COVID-19患者（12名接受干細(xì)胞治療，19名為對照組）參與的臨床試驗結(jié)果顯示：干細(xì)胞治療組沒有患者從重癥進(jìn)展到危重癥，死亡人數(shù)為0；但是對照組有4名患者最終死亡，死亡率高達(dá)10.34%。通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)：干細(xì)胞治療組肺部炎癥消失更快。在接受干細(xì)胞治療3天后患者的細(xì)胞因子水平顯著下降，同時淋巴細(xì)胞計數(shù)可以更快地恢復(fù)到正常水平。
一項來自土耳其的研究報告中，一共有210名重癥/危重癥COVID-19患者接受了干細(xì)胞治療，患者接受的干細(xì)胞治療量為1~2X10^6/kg，結(jié)果顯示：接受干細(xì)胞治療的患者其存活率會顯著提高；患者的肺部功能恢復(fù)也更快，細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生的概率更低。
另一項來自西班牙的研究對于輸注頻次進(jìn)行了研究。在本次研究中，一共有13名COVID-19 患者參與。其中2人接受單次的干細(xì)胞治療注射，10人接受了兩次的干細(xì)胞治療注射，1人接受了3干細(xì)胞治療注射，每次干細(xì)胞的注射量為0.98X10^6/kg，結(jié)果如下圖所示：
本次研究患者接受治療后情況.圖片來源：參考資料7
接受三次干細(xì)胞治療的患者整體情況穩(wěn)定。不過總體來說，樣本量較小，注射頻次和患者總生存期的改善需要進(jìn)一步的研究。
除了以上研究之外，還有三個研究小組分別展示了I/II 期雙盲實驗的研究。第一項研究中，12名COVID-19患者接受了單次干細(xì)胞治療，另外12名患者接受了兩次干細(xì)胞治療，兩組均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的副作用反應(yīng)情況，并且干細(xì)胞治療可以顯著地改善患者的生存率并縮短患者的恢復(fù)時間。
第二項研究中，研究人員對40名重癥COVID-19患者進(jìn)行了一項雙盲、多中心的臨床研究。其中20名患者接受了1X10^6/kg及連個干細(xì)胞輸注，20名患者作為對照組。結(jié)果顯示：接受干細(xì)胞治療的患者的生存期是對照組的2.5倍！干細(xì)胞治療也顯著改善了患者體內(nèi)的細(xì)胞因子水平。
與前面兩項研究不同，第三項研究的人數(shù)達(dá)到了100人。研究小組開啟了一項針對100名重癥患者的II期雙盲、安慰劑對照、多中心隨機(jī)臨床研究。在這項II期研究中，和35名對照組患者相比，65名接受干細(xì)胞治療的患者顯著改善了肺部的病理特征，降低了出現(xiàn)肺部炎癥的概率。在隨訪時間達(dá)到12個月的時候，干細(xì)胞治療組患者的CT圖像正常的患者比例要顯著高于對照組。同時干細(xì)胞治療有效改善了患者的睡眠情況和日常活動情況。
干細(xì)胞治療的長期益處也值得我們關(guān)注。王福生院士團(tuán)隊于2022年1月發(fā)表在《eBioMedicine》雜志上的研究，為我們帶來了全球第一個也是最大的一個前瞻性長期隨訪研究的間充質(zhì)干細(xì)胞治療嚴(yán)重新冠肺炎患者的臨床試驗。
同樣是100名患者，王福生院士及其團(tuán)隊在長達(dá)1年的隨訪時間內(nèi)每隔3個月會對患者進(jìn)行一次隨訪調(diào)查。結(jié)果顯示：和安慰劑組相比，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組全肺病變體積改善了10.8%，并且在隨訪的每個節(jié)點，均顯示出干細(xì)胞治療組優(yōu)于安慰劑組的治療效果。
除了這些單項研究之外，還有多項研究對目前的干細(xì)胞治療研究結(jié)果進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果均顯示其對于重癥和危重癥患者有著較好的治療效果，并且安全性也很好。不過干細(xì)胞治療仍舊存在一些挑戰(zhàn)因素。下圖總結(jié)了目前干細(xì)胞治療各個階段的挑戰(zhàn)和對策。
干細(xì)胞治療新冠病毒感染各個階段的挑戰(zhàn)及應(yīng)對策略.圖片來源：參考資料5
干細(xì)胞治療的成本相對高昂，這是阻礙其推廣的一個重要因素之一。不過目前的原理進(jìn)展和臨床研究結(jié)果均顯示：干細(xì)胞治療對于新冠病毒感染后導(dǎo)致的重癥和危重癥患者有著較好的治療效果，可以顯著降低患者的死亡率；同時有著較高的安全性，不會對患者造成額外的傷害?，F(xiàn)在至未來，干細(xì)胞治療都是我們對抗新冠病毒死亡的一個重要利器。
審校：小龍包
封面來源：創(chuàng)客貼
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