許多臨床研究或臨床試驗表明，間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSc）可以治療多種疾病，特別是一些復雜疾病，但療效不同。研究人員開始反思：為什么具有治療功能的間充質干細胞在臨床療效上有很大差異？對于這個問題，不同的研究者有不同的思考和解釋。 大量實驗數據表明，間充質干細胞進入人體后，不會在體內停留很長時間，隨著時間的延長，會被機體清除。這也解釋了間充質干細胞的機制不是向組織特異性成熟細胞分化。 動物實驗表明：免疫系統健全的機體，其清除輸入體內MSC的速率越快。局部注射、外周靜脈注射和動脈注射對MSc在體存活時間均有較大影響。 局部注射 Local injection MSC最常見的局部注射部位是腦、肢體肌肉、心臟、肝臟和腰椎（蛛網膜下腔） 將人骨髓間充質干細胞局部注射到大鼠紋狀體后，72天后仍能檢測到人骨髓間充質干細胞的存在，并能遷移到胼胝體和大腦皮層。將MSC局部注射到右尾狀核后，4周后可在腦內多個部位檢測到MSC的存在，并發現MSC在腦內遷移，更傾向于遵循血管的方向。 然而，頸動脈注射后MSc在腦內的存活時間一般為1-2天[3-5]。24小時后，磁共振成像（MRI）顯示MSC可以穿過血腦屏障，遷移到大腦皮層、皮質下白質層、紋狀體、腦干，甚至到對側大腦。將人骨髓間充質干細胞和大鼠骨髓間充質干細胞分別注入大鼠頸動脈。發現人骨髓間充質干細胞的清除率比大鼠骨髓間充質干細胞快，說明異種細胞的清除率更快[3]。 TNF-α和IL-1β首先刺激MSc（24h），然后將MSc注入左心室。與對照組相比，TNF-α和IL-1β刺激后，MSC趨化和向心肌缺血區遷移的數量顯著增加，說明TNF-α和IL-1β可增強MSC的粘附能力，但VCAM-1單克隆抗體可阻斷這種作用。 全身注射 Systemic injection 將MSC腹腔注射到免疫缺陷小鼠（裸鼠和NOD/SCID小鼠）體內后，MSC可在多種組織和器官中存活120天。然而，MSC只能在免疫系統健全的不同種小鼠中存在20天以上，而在同一種小鼠中可以存在40天以上（見圖）。 大鼠頸靜脈灌注人MSC 1h后，大鼠體內檢測到的人MSC數量減少到82%左右，8d后僅檢測到0.06%，主要分布在肺、肝、脾等組織中，少數分布在腎、小腸和睪丸。隨著時間的推移（2天至8天），睪丸中MSc的含量略有增加（4.6%至9.3%，黑柱）（見下圖，圖中百分比是指體內可檢測到的細胞數，而不是輸入的細胞總數）。 ▲人MSC大鼠頸靜脈輸入 但在1940年以前，人均壽命并不符合這一規律。如上圖1所示，在1940年之前的90年中（橄欖綠曲線下的曲線），出生時的預期壽命比兒童時期估計的要短。這一悖論在圖2中更為清晰：19世紀中后期，出生時的預期壽命甚至比青春期的預期壽命還要短。 狒狒實驗表明，骨髓間充質干細胞經外周靜脈輸注體內后，自體和異體間充質干細胞在體內的分布無明顯差異。臍血來源的MSCs比骨髓MSCs更容易通過肺部，供體年齡越大，骨髓MSCs越容易滯留在肺部；滯留在肺部的MSC細胞數量與MSC細胞表面表達的整合素α4和α6密切相關，且表達水平越高是的，它留在肺里的可能性就越小。 外周靜脈輸注MSC后，大部分MSC留在肺內，隨血流到達肝、腎、脾。雖然MSCs分布于全肺，但有研究表明右肺MSCs的數量多于左肺，也有研究表明左肺MSCs的數量多于右肺。 MSC注射后1小時，50-60%的MSC留在肺內。3小時后降至30%，維持96小時。在肺損傷的情況下，MSc在肺中的滯留增加，甚至高達83%。雖然外周靜脈MSCs大多滯留在肺部并被清除，但MSCs可被肺部局部微環境激活，分泌大量抗炎因子TSG-6，有利于減輕炎癥，減少心肌梗死缺血面積。 失代償期肝硬化患者自體骨髓間充質干細胞體外擴增后，外周靜脈輸注111In-oxine（放射性示蹤元素）標記的間充質干細胞。在不同時間點檢測標記的MSCs。結果顯示，隨著時間的延長，肺內滯留的MSCs數量逐漸減少，而肝、脾內的MSCs數量逐漸增多，脾內積聚的細胞數量多于肝內（見下圖） ▲輸注MSC后肺脾肝細胞數對比 實驗證明，外周靜脈MSCs可向四肢骨髓遷移，但經血管擴張劑治療后，向骨髓遷移的MSCs數量增加了50%。骨髓間充質干細胞向骨髓遷移的最長時間為76天。然而，體外培養12代以上的MSCs以及老年供者來源的MSCs向骨髓的遷移能力明顯下降；骨髓輻射損傷后，向損傷骨髓遷移的MSCs數量增加。靜脈注射的MSCs也能向脊髓內遷移，為周圍靜脈MSCs治療脊髓損傷提供了實驗依據。 不同途徑比較 compare 為建立豬心肌梗死模型，采用外周靜脈、冠狀動脈和心內膜三種不同方法輸注骨髓間充質干細胞。14d后檢測心肌梗死部位MSCs數量。結果表明，冠狀動脈注射MSC的治療效果最好，向缺血區遷移的MSCs最多，其次是心內膜注射，缺血區無法檢測到，即使局部注射后，仍有約10%的MSCs進入循環系統并向肺遷移還有肝臟。 建立骨關節炎（OA）和關節炎(arthritis)小鼠模型，給予尾靜脈注射人脂肪源性MSc(adipose-derived stem cells)，10天后小鼠體內尚未檢測到人脂肪源性MSc；但給予關節內注射人脂肪源性MSc，10天后仍存在這一數據表明，全身靜脈輸注MSC在體內的注射速度比局部注射快。 頸外動脈注射MSCs后10d，大腦皮質仍可見MSCs，通過血腦屏障的MSCs可向對側腦遷移，但腦內未見外周靜脈MSCs。 主動趨化遷移 Chemotactic migration MSc細胞表達大量趨化因子受體，能敏感地感知和結合體內的趨化因子，并沿趨化因子濃度梯度由低濃度向高濃度遷移。損傷組織釋放出的P物質在體內形成濃度梯度，可以吸引MSC沿著濃度梯度遷移到損傷部位進行修復；即使靜脈注射P物質也可以動員體內MSC進入循環，遷移到損傷部位，從而促進損傷部位的修復損傷組織[27]。心肌受損，損傷部位釋放趨化因子，吸引靜脈內MSC遷移至損傷部位心肌組織達7天。 MSc具有很強的穿透血管的能力，這種能力不受血管通透性的影響，這在動物實驗中得到了很好的證明。如建立小鼠皮膚炎癥模型，給予MSC靜脈注射，觀察到約47.8%的MSC在2小時后通過血管壁進入肌肉組織。 ▲MSC穿透血管的示意圖 結語 epilogue 不同實驗中MSc的時間有顯著性差異。如果是外周靜脈輸注，MSc在體內的分布比較一致，首先在肺內匯聚，少量的MSc可以通過肺到達肝、脾、腎、胰腺等血液豐富的器官，還有少量可以遷移到骨髓。 從目前的研究成果來看，無論是局部注射還是全身注射，無論是自體MSC還是異體MSC，體內都會逐漸清除MSC。去除率與機體免疫系統、輸入方式、細胞來源組織、細胞供體年齡、細胞體外培養時間長短等因素有關。單次MSc輸入的影響并不持久。 由于MSC具有趨化性和向損傷部位遷移的特點，MSC在健康體和損傷體中的分布略有不同；MSC不能識別損傷類型（如急慢性損傷、出血性損傷或缺血性損傷等），如果體內存在多發性損傷，損傷細胞的數量也會增加MSC對各損傷部位的趨化性降低。
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