糖尿病是全球增長最快的代謝疾病，預計到2045年將影響約6.93億人的健康。大血管疾病（動脈粥樣硬化和心臟病）和微血管疾病（腎病、視網膜病和神經系統疾病），是糖尿病引起的最常見的并發癥。如心力衰竭、中風、靜脈和動脈血栓形成、心肌病和視力障礙，是導致心血管疾病的高風險誘因。內皮損傷是大多數血管并發癥的主要早期問題，高血糖嚴重抑制內皮細胞活力，加速內皮細胞凋亡和衰老。 迄今為止，針對糖尿病血管并發癥的藥物很少，常用的藥物如雙胍類（二甲雙胍）、磺脲類、噻唑烷二酮類（格列酮類）、格列奈類（glinides）和α-葡萄糖苷酶抑制劑，但僅是間接靶向血糖穩態，修復血管損傷。而且這些藥物在臨床上仍存在副作用，因此，需要新的方法來專門針對糖尿病的血管并發癥。 目前，基于間充質干細胞 (MSCs) 的干細胞手段已被公認為干預糖尿病及其并發癥等多種疾病的有效方法。MSCs具有歸巢和旁分泌能力，能夠遷移到受損組織部位并釋放細胞外囊泡、生長因子、趨化因子和細胞因子，從而調節免疫反應并修復受損組織。例如，間充質干細胞分泌生長因子（bFGF、IGF-1、HGF和VEGF等）刺激細胞增殖和組織修復；分泌抗炎因子（IL-10和IL1-RA）抑制局部炎癥；分泌外泌體和細胞外RNA觸發細胞間通訊和調節。臨床研究表明，回輸MSCs的糖尿病人群的餐后血糖和HbA1水平顯著降低。 此外，間充質干細胞通過改善血管生成、減少氧化應激損傷和巨噬細胞浸潤、加速組織修復和再生，在干預糖尿病并發癥（如視網膜病變、腎病和足部潰瘍）方面具有修復潛力。因此，間充質干細胞可以作為修復糖尿病及其并發癥的一種有前途的方法。 考慮到MSCs的組織修復和促血管生成能力，研究者提出了一個假設，即MSCs可以通過旁分泌作用恢復糖尿病引起的血管內皮損傷。為了驗證這一點，他們采用人臍帶間充質干細胞（hucMSCs）干預糖尿病動物模型試驗和在人內皮細胞（HUVECs）模型進行研究，探討了間充質干細胞對糖尿病內皮損傷的效果和旁分泌機制。該研究結果為hucMSCs干預糖尿病血管并發癥提供了新的認識，表明間充質干細胞是臨床細胞應用的理想來源。 01 試驗研究 為了評價人臍帶間充質干細胞對血糖和血管內皮功能的修復作用，在回輸細胞之前和回輸細胞之后（1、2、3、4周）每周監測糖尿病受試對象的體重和FBG。在細胞使用4周后（最后一次細胞回輸后7天）檢測了ICAM-1（細胞間黏附分子）和VCAM-1（血管細胞間黏附分子）的血液水平。模型組ICAM-1、VCAM-1水平顯著高于對照組，VCAM-1水平顯著恢復到正常水平。 高、低劑量人臍帶間充質干細胞回輸后，主動脈內皮組織學形態明顯改善，內膜光滑完整，內皮細胞恢復。此外，圖B顯示模型受試對象的平均內皮厚度顯著高于正常對象，證實細胞干預組均顯著恢復。免疫組化結果顯示，模型組p-ERK和HH3陽性棕色信號明顯改變，細胞調理促進其恢復。 hucMSCs對糖尿病引起的主動脈內皮組織病理學改變的影響。 為了確定間充質干細胞對上皮細胞的旁分泌作用，研究者評估了細胞干預組的細胞活力、傷口愈合和 transwell 遷移。圖A、B中，模型組熒光強度明顯低于對照組，而細胞干預組熒光強度明顯恢復正常水平。模型組內皮細胞的transwell遷移明顯受到抑制，而間充質干細胞干預組的內皮細胞的 transwell 遷移明顯恢復正常。 MSC對HUVEC細胞活力、傷口愈合和細胞遷移的影響。 與對照組相比，內皮細胞的管形成被嚴重破壞，間充質干細胞對其發揮了修復效果。對糖尿病內皮細胞小管網絡的形成起到了旁分泌作用。 hucMSCs對HUVECs小管形成的影響 檢測細胞衰老（P16、P53、BAX、IL-6、TNF-α）和管狀形成（ET1、ICAM-1、VCAM-1）相關基因的mRNA表達，分析細胞回輸對處于高血糖狀態的內皮細胞的分子調控。發現，高血糖顯著上調了這些基因的mRNA表達，而間充質干細胞有效地恢復了改變，表明其對糖尿病造成的內皮細胞衰老和管形成抑制具有積極的分子作用。 mRNA在對照組、模型組和MSC組中表達HUVECs細胞衰老和管形成相關基因。 在共培養條件下進行了細胞活力測定、傷口愈合transwell 測定和PCR。模型組的細胞活力明顯低于對照組，而MSC干預組的細胞活力顯著提高。圖B、C中，模型組創面愈合能力明顯受到抑制，而MSC干預組恢復正常。在圖D、E，模型組內皮細胞?transwell?遷移明顯受到抑制，MSC干預組內皮細胞transwell遷移明顯恢復正常。在圖F中，模型組炎癥（IL6、TNF-α）、遷移（ET1）和細胞凋亡（BAX）的 mRNA 表達水平顯著上調，而MSC組顯著逆轉，這進一步證實了間充質干細胞MSC的旁分泌作用機制。 共培養條件下hucMSCs對HUVECs細胞活力、傷口愈合、細胞遷移和mRNA表達的影響。
02 結論觀點 糖尿病血管并發癥是糖尿病患者最常見的死亡原因，可導致大血管（動脈粥樣硬化和心臟病）和微血管（腎病、視網膜病和神經病）疾病。內皮損傷或功能障礙在糖尿病血管并發癥過程中起初步作用，表現為血管收縮因子分泌增加、內皮細胞受損、內皮通透性紊亂、血栓形成紊亂等。 內皮細胞衰老在糖尿病心血管疾病（如動脈粥樣硬化）的發展中起關鍵作用，表現為細胞外觀增大、炎癥分泌和 SA-β-gal 活性增強、衰老相關基因和蛋白質表達增加等特征。因此，內皮損傷可作為糖尿病血管并發癥干預的重要靶點。在本研究中的數據表明，人臍帶間充質干細胞不僅可以改善血糖，還可以通過改善內皮細胞的細胞活力、傷口愈合能力、遷移、衰老和炎癥狀態以及血管生成來修復內皮的糖尿病損傷，其中MAPK/ERK信號介導其分子旁分泌作用機制（下圖）。 hucMSCs 改變葡萄糖對內皮細胞損傷的負面影響的機制。 紅色箭頭代表高糖誘導的損傷過程，綠色箭頭代表 MSCs 干預過程 間充質干細胞已被廣泛研究用于調理糖尿病，很多臨床研究對其血糖調節作用進行了評估。本文是第一項報道人臍帶間充質干細胞對糖尿病血管內皮損傷的功效的研究。體內數據表明，人臍帶間充質干細胞改善了糖尿病動物模型的高血糖和體重，并在組織病理學和血管功能方面修復了受損的血管內皮。體外數據進一步證實，人臍帶間充質干細胞通過旁分泌作用改善了高葡萄糖損傷的內皮細胞的細胞活力、傷口愈合、遷移、血管生成和細胞衰老狀態。
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