中山大學第三附屬醫院：影響干細胞治療肝衰竭和肝硬化的主要因素之一受試者年齡

慢加急性肝衰竭 (ACLF) 仍然是一個全球性的健康問題。乙型肝炎病毒 (HBV) 感染是ACLF和肝硬化的最常見原因。

因此，HBV相關的終末期肝病主要包括肝功能衰竭和失代償期肝硬化。由于其進展迅速且預后不良，終末期肝病的唯一治愈方法是原位肝移植 (OLT) 。供體肝臟短缺、移植風險和移植后長期使用免疫抑制劑限制了肝移植的應用。因此，為HBV相關的終末期肝病患者尋找新的治療方法顯得尤為迫切。

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近年來，干細胞移植技術對改善終末期肝病患者具有巨大潛力。許多基礎和臨床研究提供的證據表明，間充質干細胞對治療肝功能衰竭和肝硬化是安全有效的。

我科前期研究結果表明，異基因骨髓間充質干細胞對HBV相關ACLF患者有效且安全。但其他學者也提出了MSCs類型、輸注方式、輸注劑量、輸注時間等一系列影響間充質干細胞治療肝衰竭和肝硬化療效的因素。然而，幾乎所有的研究都只關注與MSCs相關的因素。影響MSCs治療效果的受體因素較少受到關注。

在UCMSC治療HBV相關ACLF和肝硬化的臨床研究中，MSC受體年齡的影響是不可避免的。關于受體年齡對MSCs治療效果的影響的數據有限。

最近，中山大學第三附屬醫院生物治療中心的研究人員，在《Stem Cell Research & Therapy》上發表了一篇題為：“The impact of recipient age on the effects of umbilical cord mesenchymal stem cells on HBV-related acute-on-chronic liver failure and liver cirrhosis”的臨床試驗綜述。

方法：在這項回顧性觀察研究中確定了接受UCMSCs治療的符合HBV相關ACLF和肝硬化標準的患者。

根據世界衛生組織 (WHO) 的年齡標準（

比較患者的臨床特征、人口統計學、生化因素和終末期肝病 (MELD) 評分模型，為期24周。

ACLF診斷簡述如下：ACLF可分為三種類型（A、B和C）：A 型：基于慢性非肝硬化肝病的ACLF；B型：基于代償期肝硬化的ACLF；C型：基于失代償期肝硬化的ACLF。我們在本研究中選擇了A型ACLF。

結果：64名ACLF患者和59名LC患者參加了這項研究。與B、C組患者相比，A組患者在ALT、AST、TBIL、AFP、PTA和MELD評分水平方面均無明顯優勢。

然而，在輸注UCMSC4周后，C組患者TBIL和ALT水平的中位下降和累計下降幅度大于D組患者。

對于老年患者（≥45歲），ACLF患者TBIL的累積下降和中位下降明顯大于UCMSC治療后的LC患者。然而，在UCMSC治療期間，ACLF患者ALT水平的中位下降明顯大于LC患者。

詳細結果表單

UCMSCs對ACLF患者的治療效果因ACLF組患者的年齡而異。為了了解患者年齡是否影響UCMSCs的療效，我們比較了A組（年齡

圖1

不同觀察周內年輕肝衰竭患者與非肝衰竭患者UCMSCs治療效果比較。A組：肝功能衰竭患者（年齡

為了解患者年齡是否影響UCMSCs在肝硬化患者中的療效，我們比較了C組（年齡

圖2

年輕肝硬化患者與老年肝硬化患者不同觀察周UCMSCs治療效果比較 C組：肝硬化患者（年齡

在第1周至第4周和第4周，C組（年齡

同樣，C組MELD評分在W4-W12的中位數下降幅度也大于D組，并且在W24累積下降幅度大于D組（p?

表3UCMSCs對各參數中位下降的療效對比分析

表3

ALT丙氨酸轉氨酶、AST谷氨酸-草酰乙酸轉氨酶、TBIL總膽紅素、PTA凝血酶原時間活性、終末期肝病MELD模型、 AFP甲胎蛋白。BD B組對比D組，CD組C對比D組。

表4UCMSCs對各參數累積下降的療效對比分析

表4

為了研究UCMSCs對年輕ACLF衰竭或肝硬化患者的治療效果，我們比較了A組和C組的結果（圖3）。

圖3

比較A組和C組在不同時間點TBIL水平的中位數和累積下降。A組和C組之間TBIL水平的中位數下降。A組和C組之間TBIL水平的累積下降。A組：肝衰竭患者（年齡

為了進一步了解UCMSCs對老年HBV相關ACLF合并肝硬化患者的治療效果，我們將ACLF組（B組）中45歲及以上患者的結果與老年肝硬化患者（組D)（圖4）。

圖4

B組和D組在不同時間點TBIL水平的中位數和累積下降的比較。a B組和D組之間TBIL水平的中位數下降。B組和D組之間TBIL水平的累積下降。B組：肝功能衰竭患者（年齡≥45歲）；D組：肝硬化患者（年齡≥45歲）；TBIL總膽紅素。

我們前期的研究結果表明，UCMSCs對HBV相關的ACLF和肝硬化也有很好的治療作用，并且可以通過延長UCMSCs療程來增強其治療效果。

間充質干細胞治療肝衰竭的主要機制：間充質干細胞可通過細胞遷移到肝臟部位、肝原性分化、免疫調節和旁分泌機制來促進肝臟再生和修復肝損傷。在體內，MSCs對肝細胞發揮免疫調節、抗炎、抗纖維化、抗氧化和抗凋亡作用。

本次臨床研究表明影響干細胞移植治療肝衰竭和肝硬化的因素包括有：確定最佳干細胞來源、干細胞移植的最佳途徑以及注射干細胞的劑量和頻率。其中MSC受體的微環境會影響間充質干細胞的移植治療的療效。需要考慮可能影響MSCs治療效果的受體因素（受試者年齡）。根據我們以往的研究表明，通過延長療程來增加MSCs的用量，可以提高UCMSCs在肝硬化患者中的療效。

因此，同樣的UCMSC治療肝硬化患者未能達到治療肝衰竭患者同樣滿意的效果；年齡≥45歲的肝硬化患者尤其需要考慮個體化精準治療。

綜上所述：總之，UCMSCs對HBV相關的慢加急性肝衰竭和肝硬化的治療效果在一定程度上因患者年齡而異。在UCMSC臨床使用之前評估患者年齡是必要的。個性化精準UCMSC治療對于HBV相關終末期肝病患者至關重要。

參考資料：Zhang, K., Sun, H., Cao, H. et al. The impact of recipient age on the effects of umbilical cord mesenchymal stem cells on HBV-related acute-on-chronic liver failure and liver cirrhosis. Stem Cell Res Ther 12, 466 (2021). https://doi.org/10.1186/s13287-021-02544-x.