藥物開發的不同復雜程度
2022年9月8日，中盛溯源生物科技有限公司（簡稱“中盛溯源”）的“NCR100注射液”（細胞制劑屬于iPSC來源的間充質干細胞）獲批臨床，適應癥為膝骨關節炎。
全球iPSC來源間充質干細胞臨床試驗，以澳大利亞Cynata Therapeutics公司的項目進展最為迅速。而在國內，中盛溯源開發的iPSC來源間充質干細胞產藥物注冊申請，率先獲得CDE默示許可，具有開展臨床試驗的資格。
中盛溯源創始人俞君英博士，致力于hiPSC技術從科研到應用的轉化，以及相關細胞治療產品的開發，曾在國際頂級期《科學》發表了具有里程碑意義的重編程制備hiPSC學術成果，具有多年hiPSC產業化轉化經驗。這樣一位優秀的科學家，其成長之路有諸多亮點，讓我們一起來看看吧。
–01–
世界上的事情，說起來是很奇妙的。一飲一啄，自有定數。1996年，克隆羊多莉的誕生轟動了全世界，也激發了還在北京大學讀書的俞君英的好奇心。
據報道，英國科學家從一只成年母羊身上提取乳腺細胞細胞核，然后將其注入另一只母羊的去掉細胞核的卵細胞中，這個合成的新卵細胞，最后發育形成了多莉羊。為何這個新合成的卵細胞會具有這樣的功能？這成為了俞君英非常感興趣的課題，也推動了她的赴美留學。
▉??hiPSC制備方法的發現
1997年，俞君英進入美國賓夕法尼亞大學繼續深造。讀博期間，她發現重編程能力是體細胞重返早期未分化狀態的原因。5年的讀博時光轉瞬即逝，雖然知道了重編程能力的存在，但俞君英意識到，想要真正了解細胞的重編程能力，其實還有一段很長的路要走。
2003年，俞君英博士畢業后加盟湯姆森（James Thomson）實驗室繼續做博士后研究，師從首次成功分離人類胚胎干細胞的著名生物學家James Thomson教授。在James Thomson教授的支持下，俞君英做的博士后課題就是證明人胚胎干細胞的重編程能力。
2007年，俞君英以第一作者和共同通訊作者身份，與日本山中伸彌（Shinya Yamanaka）教授研究組分別在《科學》和《細胞》雜志上報道了在體外培養條件下將人類皮膚細胞成功轉化為干細胞（即誘導多能干細胞）的重大研究成果。再后來，山中伸彌在2012年被授予諾貝爾生理學或醫學獎，因為2006年山中伸彌首先報道了小鼠誘導多能干細胞（iPSC）的制備成功。
人類iPSC制備技術的發明是一項具有里程碑意義的研究成果。俞君英認為，其最大的科學意義在于，證明了細胞的分化狀態是可通過簡單的技術逆轉的，根本性地改變了對細胞分化狀態的理解。“其實主導這一可逆過程的基因早就存在。研究發現首次證明，我們可以使用簡單的基因編輯技術，就能讓分化細胞重返多能狀態。”俞君英解釋道。
俞君英的研究成果，不僅具有重大科學意義，更為她后續跟進和解決人胚胎干細胞的臨床應用問題奠定了基礎。在俞君英看來，人胚胎干細胞面臨著倫理道德和免疫配型的難題，而hiPSC技術則有望解決這些問題。2009年，《科學》雜志刊登俞君英的開辟性新成果，首次實現了無外源基因插入的iPSC制備方法，打開了hiPSC來源細胞產品臨床應用的大門。
俞君英從來都不是僅僅追求科研成果，她更希望這些成果能夠轉化落地，應用于臨床，實現hiPSC真正的應用價值。
2009-2015年，俞君英就職于James Thomson教授創辦的細胞動力國際有限公司（Cellular Dynamics International），主管高級研究部，致力于hiPSC技術從實驗室科研到相關細胞產品的開發。
“想把學術成果轉化為產品，并不是一件很簡單的事情，尤其是在工藝開發階段，需要更多的創新想法加持。其實，工業界的產品開發創新是需要走在科研單位前面的。”對俞君英來說，在 Cellular Dynamics 的最大收獲，是讓她學會如何解決問題，腳踏實地實現產品的轉化。
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–02–
歸國之初，俞君英并未直接選擇創業。她想加入國內科研院所，但這并不能實現將hiPSC來源的細胞療法進行臨床轉化的理想。當時，國內對hiPSC的認知也不足，學術界尚停留在基礎研究階段，工業界只有一兩家企業關注這個方向，甚至，國內還存在著hiPSC方向的爭論。
國內的產業環境讓俞君英意識到：只有自己干，才能真正把事情做起來。2016年1月，俞君英博士創立了中盛溯源生物科技有限公司，擔任首席科學家。成立之初，俞君英已經為公司定好了最終發展目標：希望能夠將hiPSC來源的細胞產品作為藥物進行生產，而非作為臨床應用技術去推廣。
正是出于這樣的企業定位，截至目前中盛溯源已經開發出iMSC、iNK和imDAP三種功能細胞平臺，和相應的細胞產品管線，其中，iMSC產品管線進展最快。
▉??iPSC來源的iMSC制劑
現階段，國內已經有超過30款間充質干細胞藥品注冊申請臨床試驗，得到國家藥監局（NMPA）默示許可，制劑主要是來自各種組織來源的天然間充質干細胞（臍帶、胎盤、脂肪、牙髓和宮血）。比起天然間充質干細胞，iPSC來源的iMSC可無限供應，可規模化生產，遺傳背景高度一致，質量控制更方便，成本更低廉和純度更高。
中盛溯源通過增加初始hiPSC數量的方法，制備大量增殖功能更強和分化潛力更“年輕”的iMSC，就可達到需要的細胞數量。通過優化生產工藝，中盛溯源已可以生產具備特定分化傾向的臨床級iMSC產品，并用于目標疾病的臨床探索。
▉??iPSC來源的iNK制劑
自體來源的免疫細胞產品，存在著生產規模小、質控難度大、制備周期長、治療費用高等問題。因此，開發“現貨型”異體免疫細胞產品，成為腫瘤細胞治療領域的主要方向之一。CAR-NK細胞的治療潛力受到了關注，通過在NK細胞表面表達腫瘤特異性抗原的嵌合受體，使NK細胞靶向識別并摧毀腫瘤細胞。
目前，中盛溯源已建成hiPSC來源免疫細胞研發和生產平臺，利用高效的NK細胞定向分化和激活技術體系，生產并驗證了NK細胞對腫瘤細胞的殺傷力和安全性，其自主研發的NK細胞產品已進入申報階段。
帕金森病是中腦黑質紋狀體分泌多巴胺（DA）的神經元退化造成的一種疾病。通過iPSC技術，中盛溯源可獲得足夠數量且健康的DA神經祖細胞，將其定向移植到紋狀體以替代缺失的DA神經元，重建生理性DA系統。這項技術的開發，讓干細胞治療帕金森病，有了新的可能。
中盛溯源還致力于中國人群超級供體干細胞庫的建設。在俞君英看來，雖然iPSC技術可為每個病人提供個性化細胞產品，但整體成本會很昂貴，這與她想做大眾用得起的普適性細胞藥物的初衷相違背。“如果建立超級供體iPSC細胞庫，一個超級供體，就能夠覆蓋幾千萬人口。”俞君英說。
目前，美國、日本、歐盟、韓國都在建立超級供體iPSC庫。中盛溯源也早已布局這一領域，自2018年9月，首例中國人群超級供體iPSC制備成功以來，中盛溯源已陸續成功開發出30個超級供體的多能干細胞株，以5位點全相合估算可覆蓋約20%全國人口，即3億中國人群，并建立了臨床級hiPSC制備與建庫的標準化方案和質控標準。
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俞君英回憶說，中盛溯源的創立過程充滿了艱辛。創業初期，實驗室要從毛坯房建起，為了建成高標準實驗室，從前期調研到設計再到裝修，俞君英花了將近一年時間。值得一提的是，實驗室在凈化與節能方面做到了兼顧。現在，中盛溯源已經建立了符合cGMP要求的細胞研發生產車間。
實驗室投入使用后，中盛溯源的發展漸入正軌。出現了新的問題：上游原材料質量的參差不齊，讓iPSC的培養質量并不穩定。基于細胞培養質量、上游原材料成本、供貨等不穩定因素影響，中盛溯源決定自主研發原材料，用以支撐iPSC來源的細胞產品的研發與生產。
俞君英注意到，中國細胞藥物產業嚴重依賴于國外進口原材料，這并不利于國內細胞企業的健康成長。中盛溯源的臨床級iPSC培養和分化原材料體系，其核心試劑與培養基均實現了自主研發和生產。這不僅為iPSC新藥研發奠定了安全可靠的生產原材料供應鏈支撐，從產業角度來講，也為國內上游工具原材料產業降低生產成本、實現進口替代提供了可能。
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–04–
國內的iPSC賽道仍處于早期階段，就像抗體藥物在2010年左右的狀態。iPSC來源的細胞產品很復雜，因為每一類細胞的生產工藝要求不同，不論是行業發展還是政府監管，都還需要進一步的規范。惟有經過嚴謹規范的三期臨床實驗，取得好的臨床結果，iPSC技術才能真正造福人類。
靜下心來，潛心研究，你會走的更遠。俞君英希望，未來能夠盡快推動各產品管線進入臨床試驗，以滿足臨床需求為目標推動產品上市。
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?俞君英? 博士??
俞君英博士，中盛溯源創始人&董事長兼首席執行官。本科畢業于北京大學，博士畢業于美國賓西法尼亞大學。致力于干細胞技術從科研到生產的轉化和相關細胞產品的開發，具有多年國內外誘導多能干細胞（iPSC）產業化轉化經驗。
俞君英博士與“人類胚胎干細胞之父”詹姆斯·湯姆森（James Thomson）教授合作，以第一作者和共同通訊作者身份，與日本山中伸彌（Shinya Yamanaka）教授研究組分別在《科學》和《細胞》雜志上同時報道了在體外培養條件下將人類皮膚細胞成功轉化為誘導多能干細胞（iPSC），并首次實現了無外源基因DNA損傷的無痕人類誘導多能干細胞iPSC的制備，引領了人類干細胞發展的方向。
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中盛溯源研發團隊在《科學》(2篇)，《自然》(4篇)，《細胞-干細胞》(4篇)，《血液》(2篇)等國際前沿期刊上均有論文發表，至今發表學術論文90余篇，總引用達26000余次。著作章節6部；在hiPSC重編程、功能細胞制備、細胞培養等方面申請中國專利19項，其中發明專利18項；已授權發明專利6項、實用新型專利1項。已有8項工作獲得干細胞領域核心歐美專利，另外還有3項歐美專利待審。
參考資料：
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