干細胞給藥途徑之間有何差異？為什么靜脈回輸最受青睞？

1656年3月16日，年輕的英國科學家克里斯托弗·雷恩用尖刀劃開了一只小狗的靜脈，隨后，一根連接著動物膀胱的鵝毛管穿過傷口，隨著雷恩輕輕地擠壓，膀胱內盛滿的鴉片酊劑被緩緩注入小狗體內。

這便是史上第一次靜脈注射。盡管鵝毛管的直徑比現代針頭粗了10倍不止，但效果依舊斐然，它向世人證明：注射管用且見效更快，也就此拉開了注射治療的歷史帷幕。

△克里斯托弗·雷恩爵士（1632 – 1723年) 天文學家、數學家和建筑師

如今300多年過去，“注射”已經是再日常不過的藥物遞送手段——我們可以往身體輸送生理鹽水、疫苗、腎上腺素防治疾病，甚至連前沿干細胞科技在很多時候采用的也是這種方式。

不過讓人疑惑的是，干細胞的注射途徑在各大實驗中不盡相同。據《Stem Cells Translational Medicine》（影響因子：6）上一篇統計2014年-2018年間充質干細胞臨床試驗[1]的文章提到：在914項研究中，明確提到的干細胞遞送方式有8種（如下圖）。按照具體類型又可分為：全身輸注與局部輸注。

△全身輸注包括：IV靜脈輸注和IA動脈注射；局部輸注包括：IT鞘內注射/蛛網膜下腔注射

，IAT關節腔內注射，IC心內注射，IM肌肉注射，IO骨髓腔注射，Implant植入

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其中，最為人矚目的，莫過于靜脈（IV）輸注的使用量一騎絕塵，達到總量的43%，為什么靜脈輸注如此受青睞？全身輸注與局部輸注有什么區別？我們接著來看。

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繼細胞質量，回輸數量，凍存方式之后，遞送途徑其實也是影響干細胞療效的重要一環，關乎其進入體后的行為、起效時間及存活率等等，而之所以靜脈（IV）輸注最受青睞，首先離不開“安全”二字。

2023年，美國骨科和再生醫學基金會對過往70項采用IV輸注間充質干細胞（MSC）的研究進行了回顧，他們發現：在這數千次IV輸注中，幾乎沒有報告與其使用相關的嚴重不良事件，并得出結論：正確地進行IV輸注干細胞于患者而言是安全的^[2]。

△論文“已發表文獻綜述證實靜脈輸注間充質干細胞的安全性”

這樣的結果科學家其實早有預見，畢竟相較一些動輒手術的輸注法，只需扎破靜脈的IV輸注本就是公認的侵入性最小，可重復性最強的遞送方式。

其次，IV輸注后干細胞的存活率較高，《EXPERT OPINION ON BIOLOGICAL THERAPY》期刊曾指出：全身輸注能模擬自然細胞的運輸過程，回輸的細胞通常能夠靠近氧氣和營養豐富的血管，提高干細胞在體內的存活概率[3]。

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不過說到全身輸注，也有人會有疑問：人體結構何其精巧復雜，經過全身輸注后干細胞真的能抵達受損部位嗎？

——當然可以，因為干細胞自帶一套GPS定位系統，也就是醫學專業術語所說的“系統性歸巢效應”。

△促進干細胞系統性歸巢每一步的分子機制概述

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具體而言，人體受傷或爆發炎癥的部位會釋放一種信號，而接受到該信號的G蛋白偶聯趨化因子受體會激活干細胞表達VLA-4，促進干細胞向受損部位遷移。

與此同時，目標地也會派出“引導分子”VCAM-1在門口站崗，每當干細胞經過，VCAM-1就會“扣住”干細胞表達的VLA-4，指引它們前往目標位置（如心肌梗死區域、關節炎癥部位等等）[4]。

△中國科學院在《Nature》上高清揭秘干細胞在體內歸巢全過程

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這個目標位置可以不唯一。比如身體出現衰老、炎癥這類全身性問題，或身體存在不止一處損傷時，可能會有多個部位同時釋放著信號，此時，經過IV回輸的干細胞會循著這些信號奔赴不同“戰場”，對多處損傷產生增益作用。

所以總結來看，安全指數高、可重復性強、細胞存活率高，能準確奔赴全身受損部位——這些優勢讓靜脈回輸在一眾回輸法中脫穎而出，常用于神經系統疾病、移植物抗宿主病、肺病、炎癥性腸病、肝臟疾病、糖尿病、皮膚疾病和腎臟疾病，是最為常見的回輸方法。

當然，除了靜脈回輸，關節腔（IAT）注射，心內（IC）注射等局部注射也在表格中占據了不少的分量，它們又有什么特點呢？

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局部注射，是一種直接將干細胞遞送到患病組織或靶器官(如鞘內、關節內或動脈流入的靶器官)的輸注方式。它的優勢非常明顯——相較于要長途奔襲前往病灶的靜脈輸注，局部輸注后的干細胞離“羅馬”只有臨門一腳，隨著趨化因子濃度梯度（非系統性歸巢）的“導航”，很快，它們就會被移動到受損部位發揮作用。

△非系統性歸巢與系統性歸巢對比

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直達病灶，針對性強——擁有這些優勢的局部輸注在一些目標明確的試驗中被廣泛使用。比如我國研究者曾檢索2022年9月之前PubMed、Web of Science等國外數據庫，及中國知網（CNKI）等中文數據庫中“利用干細胞治療膝骨關節炎”的研究，經過篩選（除去動物實驗、數據不足等研究）后共有16項研究入選，所用注射方式均為關節腔（IAT）注射^[5]。

值得一提的是：在接受治療的875名患者中，研究者發現，關節腔輸注臍帶MSC能緩解膝關節疼痛、改善膝關節功能、減少患者創傷，且沒有嚴重不良反應事件發生。

△這項涵蓋875名患者的薈萃分析顯示，關節腔注射干細胞對于膝骨關節炎患者安全有效

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既然如此，為何局部輸注沒有越過IV輸注成為常用榜單的第一名呢？

這其實與多個因素有關，首先很多患者要應對的并不是單一問題，比如體內同時存在組織損傷與炎癥時，擅于1V1的局部輸注就可能不是遞送干細胞的最佳方式。

其次，局部輸注的侵入性略高于靜脈輸注。比如肌肉注射，這種方式常伴隨疼痛，而注射后若護理不當傷口可能繼發感染。此外，反復使用肌肉注射也有導致肌肉局部硬結或局灶性肌病的風險。

而在腦部和心臟問題中，為了將干細胞直接遞送到這種較為深層的組織當中，患者通常要經歷一場侵入性手術，而遞送針頭或導管也有可能會對心臟或大腦組織造成機械性損傷。

這些損傷還聯系著“沖刷”效應，特別是心肌內注射（心外膜或心內膜），當細胞以液體介質注入心肌時，它們可能會通過比細胞直徑大得多的針跡空隙“溜走”。更重要的是，心臟是一個會自動收縮的泵，周圍心肌細胞的跳動會給予移植細胞們額外的壓力，這也有概率導致干細胞從血管、淋巴管“出逃”[6]。

除此以外，回輸后干細胞存活率也受病灶部位氧氣或營養是否充足，微環境是否惡劣影響。

因此，局部輸注可能不適用于所有情況，而鑒于目前兩類輸注的優缺點，通常來說，全身注射（靜脈輸注）更適合治療涉及全身性疾病或多個部位的損傷，而局部注射更適用于單個和特定損傷，并需考慮損傷環境。

不過值得期待的是，隨著干細胞研究的日益深入，科學界也在嘗試提高干細胞輸注后的歸巢效率，比如磁引導、基因改造、細胞表面工程、靶組織修飾，以及體外培養激活等[7]。我們也相信隨著各類技術的成熟，干細胞療法將能更高效而準確對抗疾病、延緩衰老，為全人類帶去福音。

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不過，除開以上出沒于各大文獻里的“常規軍”，網絡上還流傳著口服法與能作用全身的肌肉注射，它們靠譜嗎？

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先談口服干細胞，可以肯定地說，口服不可能遞送真正的干細胞。

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因為干細胞是一種“活細胞”藥物，其主要功效也多源自于其“活著”的時候。而在經歷口服以后，干細胞會順著食道來到胃、小腸等器官里，其中的環境非常嚴苛——包含著胃酸（PH2-3）、蛋白酶等消化液，干細胞要在這種環境里保持活性并順利進入血液循環的可能性幾乎為0，通常而言，它們都會被分解失活，不再發揮作用。

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因此，網上宣傳的“能夠口服的干細胞”，多半是干細胞概念中的其他成分，而不會是活體干細胞。

再談作用于全身的肌肉注射，其傳遞的概念與前文肌肉內注射有所不同，表達的是干細胞被注射到肌肉后，能經皮下結締組織進入毛細血管，再去往全身血液循環。整個過程類似于臀部注射，也屬于全身輸注的范疇。

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這個思路看似很合理，卻忽略了干細胞的尺寸。作為微觀世界里的“大個子”，干細胞基本無法穿越細密的毛細血管。這一點，在現有的臨床研究中也有體現——肌肉注射的干細胞大多都會駐留在肌肉里，只剩其分泌的一些營養因子能進入血液循環。

所以結合來看，肌肉注射只適用于局部損傷（如肌肉相關適應癥）。而應對全身性疾病或多處損傷時，效果較差。

這些網傳遞送途徑的“翻車”也告誡我們，面對新興科技，需要仔細甄別其真實性，且勿聽信未經研究證實的療法。好消息是，目前國家也在不斷完善干細胞質量管控體系，隨著市場越發規模化、標準化，相信這些不科學的技術及錯誤認知都會不復存在。