首個(gè)間充質(zhì)干細(xì)胞分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子治療ALS的三期臨床試驗(yàn) 未達(dá)主要終點(diǎn) 但不代表無療效

之前的幾項(xiàng)1/2期研究已經(jīng)證實(shí)MSC-NTF在單次鞘內(nèi)給藥后可以改變了神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)炎性腦脊液(CSF)生物標(biāo)志物，并初步證明了療效和安全性。

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此次三期研究旨在評(píng)估誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞分泌高水平的神經(jīng)營養(yǎng)因子(MSC-NTF)是否可以安全地減緩ALS疾病的進(jìn)展。

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自體MSC-NTF細(xì)胞由患者自身的骨髓細(xì)胞制造。由Brainstorm公司從患者的骨髓中分離出間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)，然后在特殊條件下培養(yǎng)并誘導(dǎo)細(xì)胞分泌多種已知在神經(jīng)系統(tǒng)中很重要的生長因子，之后將自體MSC-NTF細(xì)胞注射到腦脊液中。

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BCT-002研究(NCT03280056)是一項(xiàng)在六個(gè)美國學(xué)術(shù)中心（包括梅奧診所等，如下圖）進(jìn)行的平行組、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。

參與者在第0、8和16周接受了鞘內(nèi)治療，隨后是12周的觀察期。

符合條件的參與者年齡為18-60歲，根據(jù)修訂的El Escorial標(biāo)準(zhǔn)（ALS診斷標(biāo)準(zhǔn)），修訂的ALS功能評(píng)定量表(ALSFRS-R) ≥25分(篩選)且在隨機(jī)化前ALSFRS-R評(píng)分下降≥3分的ALS參與者，允許受試者服用穩(wěn)定劑量的利魯唑。

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參與者接受三次鞘內(nèi)MSC-NTF或安慰劑治療。主要終點(diǎn)通過應(yīng)答者分析和安全性評(píng)估MSC-NTF的療效。治療后疾病進(jìn)展的變化≥1.25分/月定義為臨床緩解。一項(xiàng)預(yù)先指定的分析利用基線als FRS-R 35作為亞組閾值。

MSC-NTF治療耐受性良好；沒有安全問題。

33%的MSC-NTF和28%的安慰劑參與者在28周時(shí)符合臨床反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(優(yōu)勢比[OR] = 1.33，P= .45)，因此非常遺憾的是，該三期臨床研究未達(dá)到主要終點(diǎn)。

但欣慰的是，在對(duì)病情較輕的基線ALSFRS-R ≥ 35 (n = 58)的受試者的分析結(jié)果顯示，在28周時(shí)，MSC-NTF組和安慰劑組的臨床緩解率分別為35%和16%(OR = 2.6，P= .29)，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外多種事后分析結(jié)果顯示，患有較輕晚期疾病的MSC-NTF參與者比安慰劑組保留了更多的運(yùn)動(dòng)功能。

同時(shí)MSC-NTF治療組觀察到神經(jīng)炎癥、神經(jīng)變性和神經(jīng)營養(yǎng)因子支持的腦脊液生物標(biāo)志物顯著改善，而安慰劑組無變化。作者表示，該臨床試驗(yàn)生物標(biāo)記數(shù)據(jù)的全面分析將單獨(dú)發(fā)表。

針對(duì)以上結(jié)果，作者認(rèn)為可能原因是部分參與該研究的參與者病情太過晚期，從而導(dǎo)致了對(duì)整體數(shù)據(jù)的稀釋效應(yīng)，從而降低了在研究人群中治療效果的顯示。另外ALS量表ALSFRS-R在晚期病人身上的不敏感性，也是導(dǎo)致最終主要終點(diǎn)未達(dá)到的原因之一。

總之，與安慰劑相比，疾病不太嚴(yán)重的MSC-NTF治療者可以保留了更多的功能。MSC-NTF對(duì)主要和次要療效(從基線到28周的變化)結(jié)果具有潛在的治療效果。生物標(biāo)記物分析提供了與多種已知ALS疾病途徑相關(guān)的MSC-NTF療法的作用機(jī)制相一致的靶標(biāo)參與證據(jù)。這些數(shù)據(jù)將有助于推進(jìn)MSC-NTF細(xì)胞療法在ALS中的作用，了解生物標(biāo)志物和疾病進(jìn)展之間的關(guān)系，并進(jìn)一步惠及更廣泛的ALS患者群。

考慮到未滿足的ALS患者需求，這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果需要進(jìn)一步的研究。