撰文：福建醫科大學 YANG

專家審核：江蘇大學附屬醫院李晶教授

近日，美國知名新聞網站U.S.?News?& World Report發表文章稱，隨著細胞移植療法的應用——這種療法的目標是恢復糖尿病患者自身胰島素產生能力，醫學可能正朝著治愈1型糖尿病的方向邁進[1]。

1型糖尿病(T1D)是一種代謝性自身免疫性疾病，胰腺(胰島)中分泌胰島素的?β細胞被破壞，導致機體胰島素的絕對缺乏。T1D患者需要終身注射外源性胰島素或使用胰島素泵，不僅麻煩痛苦，而且部分患者血糖控制水平不佳。胰島移植是一種徹底治愈T1D的終極手段，胰島移植由于供體來源短缺，費用昂貴而且術后需要終生進行抗排斥治療，使其應用受到極大限制[2]。

近年來，科學家利用干細胞強大的分化能力，使其定向分化為胰島細胞，有望解決既往胰島移植中供體短缺這一大難題。許多制藥公司也紛紛押寶干細胞治療1型糖尿病，投入大量資金與經歷研發相關產品，制藥公司 Vertex 和ViaCyte便是其中的兩位代表，這兩家機構的在研糖尿病干細胞療法近幾年備受關注。

第一代產品：干細胞分化胰島治療T1D的初嘗試

1型糖尿病的根本原因是由人體自身免疫系統破壞產生胰島素的β細胞引起的，因此Vertex公司利用干細胞分化的胰島細胞來替換T1D患者體內被破壞的胰島素分泌細胞。

其在研產品VX-880便是一種干細胞衍生的、完全分化的胰島細胞療法，用于治療1型糖尿病（T1D）。

研究人員在體外首先將胚胎干細胞經過特定誘導使其定向分化為完全成熟的，具有分泌功能的胰島β細胞，而后將這些細胞通過肝門靜脈系統輸注給藥，用于替代1型糖尿病患者中被破壞的胰島細胞，旨在通過恢復患者的胰島細胞功能，包括葡萄糖反應性胰島素的產生，來調節血糖水平[3]。

在2021年，VX-880相繼通過了美國FDA的新藥臨床試驗申請以及快速通道資格（FTD），目前其多中心的1/2期臨床試驗正在進行中，預計招募17名患有嚴重低血糖和低血糖意識受損的1型糖尿病患者，將評估不同劑量VX-880的安全性和有效性。

根據近期其首例接受治療的患者數據已經揭露[4]，雖然患者所接受VX-880劑量僅為計劃劑量的一半，但在接受治療后第90天時，其恢復了自身胰島素的產生，C肽增加，糖基化血紅蛋白水平下降，每天胰島素注射量了減少91%。

圖片來自文獻[4]

正如國際青少年糖尿病研究基金會（JDFR）首席科學官 Sanjoy Dutta所說：“ Vertex 公司開發的產品可以立即緩解目前美國數千名排隊等待胰腺移植的患者，因為他們的1 型糖尿病已經發展到危及生命的地步。”

然而，該產品也存在不足之處，移植細胞不僅要克服1型糖尿病這一自身免疫性疾病所產生的抗體對其的攻擊，還要克服其作為一種異體組織所引起的機體排斥反應。因此VX-880移植后需要長期免疫抑制治療，這極大的限制了其臨床應用。

第二代產品：給細胞穿上“盔甲”，避免排斥反應

VX-880雖然在治療1型糖尿病中展示出巨大潛力，但用藥后繁瑣的抗排斥過程仍然需要解決。為此，諸多研究人員正在改進這一初代產品，以便它們需要更少的免疫抑制治療，甚至根本不需要免疫抑制治療。

研究人員想到能否將移植細胞包裹在某種裝置中，這些裝置能夠允許營養物質和氧氣進入，為細胞提供營養，但可以防止較大的免疫細胞進入而攻擊移植細胞。

目前，Vertex 公司的相關產品正處于臨床前研究階段。另一家制藥公司ViaCyte也研發了相似產品，其產品VC-01便是將干細胞衍生細胞封裝在一個“大膠囊”內，植入1型糖尿病患者皮下。

該產品的初步臨床試驗表明，可在一定程度上避免免疫系統對植入細胞的攻擊，盡管在部分裝置內部仍然檢測到免疫細胞，此外，移植細胞并沒有分化為具有分泌功能的細胞。雖然結果不佳，但是該產品極大的優化了給藥途徑，而且可保證植入細胞在體內的穩定與存活。

為此，通過進一步改進，新一代產品PEC-01將細胞封裝于遞送裝置PEC-Direct袋，這一裝置并不是完全封閉的，允許血管進入裝置并與植入的細胞相互作用，也正是這種原因導致其無法抵抗免疫細胞攻擊，需聯合使用免疫抑制治療。

圖片來自文獻[5]

在評估PEC-01的臨床試驗中[5]，15名1型糖尿病患者將PEC-01s植入皮下，隨訪26周細胞依然存活，并分化為具有分泌葡萄糖反應性胰島素功能的β細胞。在接下來1年的時間里，患者外源性胰島素需求量減少了20%，血糖水平控制在正常范圍內的時間增加了13%。（下圖為15名患者隨訪期間相關數據動態變化）

圖片來自文獻[5]

雖然利用特殊裝置將移植細胞與機體免疫系統隔絕開的研究目前遇到一些挑戰，但是研究人員并未放棄該計劃，ViaCyte公司表示將繼續改進其方法，Vertex公司也計劃近期向FDA提交申請，測試其封裝植入物的安全性與有效性。

未來：利用基因編輯，使移植的細胞成為自己人

免疫系統是通過識別細胞表面特定蛋白從而將其判別為“入侵者”，因此研究人員設想能否利用當下火熱的基因編輯技術將移植細胞表面相關蛋白剔除，從而使其被免疫系統判別為“自己人”，不被攻擊。

ViaCyte機構的在研產品PEC-QT (VCTX210)使用基因編輯技術敲除了干細胞表面的T細胞攻擊有關蛋白基因，使得移植細胞不會受到宿主免疫系統攻擊，而后將細胞封裝于PEC-Direct袋中以實現遞送。該產品充分結合了基因編輯技術以及PEC-Direct袋遞送的優點，目前其I期臨床試驗正在開展中，陸續完成了患者入組及給藥，預計將于 2022 年 12 月完成。

展望：干細胞幫助更多的糖尿病患者

糖尿病無疑是本世紀的一大醫學挑戰，其治療進展備受關注，目前以干細胞為基礎的細胞替代療法有望解決這一挑戰。通過結合細胞和基因技術，不斷提高細胞治療的移植成功率與療效。

正如艾伯塔大學臨床胰島移植項目主任James Shapiro博士所說的一樣：“干細胞來源的胰島替代療法將解決胰島移植中的諸多問題，并有可能幫助更多的1型糖尿病患者。”相信在不久的將來，干細胞將能為糖尿病治愈提供另一種選擇！

參考文獻：

[1]https://www.usnews.com/news/health-news/articles/2022-02-25/researchers-may-be-close-to-a-cure-for-type-1-diabetes

[2]https://www.vrtx.com/research-development/pipeline/type-1-diabetes/

[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04786262?term=VX-880&draw=2&rank=1

[4]https://www.businesswire.com/news/home/20211018005226/en

[5]Ramzy A, Thompson DM, Ward-Hartstonge KA, et al. Implanted pluripotentstem-cell-derived pancreatic endoderm cells secrete glucose-responsive C-peptide in patients with type 1 diabetes.?Cell Stem Cell. 2021;28(12):2047-2061.e5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34861146/