一個創新藥物從發現到最終的上市，其中要經歷新化學NCE的發現、臨床前研究、新藥臨床試驗（Investigational?New?Drug，IND）申報、臨床研究、NDA（New?Drug?Application）申請到最后上市以及上市后開發公司仍需對產品進行IV期臨床研究和上市后監測等等過程，其中的每一步都有可能會導致藥物研發失敗。

01?新藥臨床試驗（IND）的申報流程

藥物開發從藥物發現和篩選開始，企業需開展一系列的合成工藝、制劑工藝、質量研究等等前期工作，且還需開展一系列動物毒理、藥效和（或）藥代動力學研究，得到藥物安全性方面的初步證明后，方可申請臨床試驗。

02?Pre-IND會議

向FDA申報IND，首先，企業需要有在美辦事處或者尋求合適的美國代理人，負責與FDA的溝通聯絡。

FDA建立了多種有效的和企業的溝通機制，比如各種與企業的正式會議，如Pre-IND會議、二期臨床結束后會議、NDA/BLA遞交前會議等等。通過會議，企業可以獲取更多FDA對于藥物開發方面的建議、清楚FDA的要求，減少走彎路、走錯路的可能性，提高申報成功率。顧名思義，在申報IND之前企業與FDA的會議，即稱為Pre-IND會議。

為此，企業需要準備一個Pre-IND?package，預先告知FDA藥物的基本信息、研究現狀、初步的研究計劃等等，通常包括CMC、臨床前藥理毒理、臨床試驗方案大綱、已有人體臨床經驗（如有）的綜述資料，而最重要的內容當數企業擬在Pre-IND會議上與FDA討論的問題。準備問什么樣的問題可以說是整個Pre-IND階段最重要的一項工作。

一般說來，企業需在計劃和FDA開會前60天左右，向FDA提出會議申請。FDA在收到會議申請后，一般在14天內作出會議安排。之后，企業向FDA遞交Pre-IND簡報文件（一般在會議前4周左右遞交）。FDA通常會回復對擬討論問題的初步意見，企業可以了解到FDA對問題的初步看法。通常企業只有一次與FDA開Pre-IND會議的機會，其重要性不容小覷。

在Pre-IND會議結束后數個工作日，FDA會提供正式的Pre-IND會議紀要，記錄FDA和申報者對于問題的意見和討論結果。申報者也可以在會后提供自己的會議記錄給FDA，表達自己對討論情況的理解，避免雙方理解上的誤差。

03?IND申報文件包

根據Pre-IND會議與FDA的討論結果，申報者進行IND申報文件包的編寫。

IND申報文件包主要包括9部分的內容：①首頁函、FDA?1571表；②目錄；③引言和總體研究計劃；④研究員手冊；⑤臨床研究方案；⑥化學、生產和質量控制信息；⑦藥理和毒理信息；⑧已有人體臨床經驗；⑨額外信息；需要注意的是，在IND申報文件包中，還需提交相關原始完整研究報告，如毒理研究報告等。

04?IND審評

審評工作從FDA收到IND申報文件包開始計時，FDA需在30天內完成審評。在審評后期，FDA可能會和申報者就某些問題開展討論。審評結果一般包括三種情況：允許開始臨床；部分臨床限制以及臨床限制。

IND申報的流程比較復雜，在整個的IND過程中每一步都存在著失敗的可能。有報道稱IND總體失敗率超過了90%。導致藥物研發申報失敗的前3位因素分別是藥代動力學、臨床有效性和毒性研究。

05?藥品上市后許可申請 pre-IND + IND+ NDA及國內藥品注冊溝通交流制度介紹與思考

國內藥品注冊溝通交流制度介紹與思考

作者｜李培（國家藥品監督管理局藥品審評中心）

一、概述

自2015年國務院發布了《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發[2015]44號）以來，國務院及相關機構陸續發布藥品審評審批制度改革的系列文件，鼓勵建立完善溝通交流等藥品審評審批機制。隨著藥品審評制度改革深入推進，溝通交流制度已經納入藥品注冊管理的基本制度[1]，國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）逐步形成“規范指導在前、溝通交流在中、審評決策在后”的審評管理模式[2]，有效促進創新藥的研究和開發。藥品注冊申請中溝通交流在降低和規避藥物研發風險、提高藥品研發注冊工作的科學性和有效性方面發揮著重要作用。申請人應系統了解與溝通交流相關的政策法規、技術要求、工作規范等，充分利用相應渠道，依法依規、規范嚴謹地進行溝通交流。

二、溝通交流制度的演變

2.1 早期溝通交流

審評機構歷來注重對外溝通交流，早期藥審中心主要的溝通交流形式有審評咨詢會議、溝通交流會議、開放日、周三咨詢日、信息反饋、主任郵箱等[3]。為落實《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）有關特殊審批法規要求，原國家食品藥品監督管理局于2009年1月9日正式頒布并實施《新藥注冊特殊審批管理規定》[4]（國食藥監注[2009]17號），對于符合特殊審批條件的注冊申請，實行“早期介入、優先審評、多渠道溝通交流、動態補充資料”；已獲準實行特殊審批的注冊申請，藥審中心應建立與申請人溝通交流的工作機制，共同討論相關技術問題。同時規定了相應流程、具體要求等。同年，藥審中心發布《特殊審批品種溝通交流工作機制實施細則》[5]，細化了對特殊審批品種溝通交流提出程序、資料準備、溝通時限、會議紀要等要求。

2012年，藥審中心制定《藥品審評中心與注冊申請人溝通交流質量管理規范（試行）》[6]，明確了溝通交流的分類、組織程序和要求等。同年，發布《藥品審評中心與注冊申請人溝通會議管理規范（試行）》[7]，對藥審中心與申請人的溝通會議進行定義，明確召開溝通會議的適用情形、會議程序和要求等。2013年，《國家食品藥品監督管理局關于深化藥品審評審批改革進一步鼓勵藥物創新的意見》[8]（國食藥監注[2013]37號）指出，建立網絡電子溝通平臺，提高注冊申請人與技術審評部門的溝通效率；建立預約式交流機制，確保新藥研發機構與技術審評部門及時溝通，溝通成果書面記錄，并用于指導后續研究和審評工作；加大審批環節的信息公開和溝通力度。

2.2 深化改革后溝通交流

2015年以來，國務院發布了藥品審評審批制度改革的系列文件，鼓勵建立完善溝通交流等藥品審評審批機制。

2015年11月11日，原國家食品藥品監督管理總局《關于藥品注冊審評審批若干政策的公告》[9]（2015年第230號）指出，加強臨床試驗申請前及過程中審評人員與申請人的溝通交流，及時解決注冊申請和臨床試驗過程中的問題。藥審中心與申請人當面溝通，應當場形成會議紀要列明議定事項。2016年，原國家食品藥品監督管理總局發布了《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法（試行）》[10]（2016年第94號）。2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》[11]指出，建立完善注冊申請人與審評機構的溝通交流機制；完善審評機構與注冊申請人會議溝通制度；受理藥物臨床試驗申請前，審評機構應與注冊申請人進行會議溝通。為落實上述要求，2018年，國家藥品監督管理局發布《關于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》[12]（2018年第50號）和《關于發布藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法的公告》[13]（2018年第74號）。

2019年施行的《中華人民共和國藥品管理法》 [14]第二十七條指出，“國務院藥品監督管理部門應當完善藥品審評審批工作制度，加強能力建設，建立健全溝通交流、專家咨詢等機制，優化審評審批流程，提高審評審批效率”。2020年《藥品注冊管理辦法》[15]將溝通交流制度納入藥品注冊管理的基本制度，進一步對藥品注冊過程中的溝通交流提出了新的定位和要求，并規定溝通交流的程序、要求和時限，由藥審中心等專業技術機構依照職能分別制定。為落實上述法規規定，2020年藥審中心發布《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》[16]（2020年第48號）等系列文件、指導原則、規章制度等。

近日，《國務院辦公廳關于全面加強藥品監管能力建設的實施意見》[17]（國辦發[2021]16號）指出，優化溝通交流方式和渠道，增加創新藥品醫療器械會議溝通頻次，強化對申請人的技術指導和服務。該實施意見對溝通交流機制建設提出了新要求。

三、目前溝通交流分類及要求

目前，藥審中心建立了雙向多形式溝通交流渠道，基本覆蓋了藥品研發及注冊申請的各階段。溝通交流方式主要包括由申請人提出的溝通交流會議申請、一般性技術問題咨詢、電話咨詢、傳真件咨詢等；由藥審中心發起的主動溝通交流、問詢式溝通交流等。

3.1 溝通交流會議

溝通交流會議主要就現行藥物研發與評價指南不能涵蓋的關鍵技術等問題進行溝通交流。溝通交流會議分為Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類會議，就關鍵階段重大問題進行溝通交流。Ⅰ類會議主要為解決藥物臨床試驗過程中遇到的重大安全性問題和突破性治療藥物研發過程中的重大技術問題而召開的會議。Ⅱ類會議，指為藥物在研發關鍵階段而召開的會議，主要包括新藥臨床試驗申請前會議、藥物Ⅱ期臨床試驗結束/Ⅲ期臨床試驗啟動前會議、新藥上市許可申請前會議、風險評估和控制會議、其他規定的Ⅱ類會議情形。Ⅲ類會議指除Ⅰ類和Ⅱ類會議之外的其他會議[16]。

為便于藥品注冊申請人統一不同情形下的溝通交流要求，2020年頒布的《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》[16]將《關于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》[12]（2018年第50號）、《突破性治療藥物審評工作程序（試行）》[18]、《藥品附條件批準上市申請審評審批工作程（試行）》[18]等文件中關于溝通交流的有關要求行了梳理匯總，明確了相關要求。

3.2 一般性技術問題咨詢

一般性技術問題的咨詢，不對藥物研發與技術審評過程中關鍵性技術問題進行討論。申請人需要對一般性技術問題進行核實或咨詢時，可以通過“申請人之窗”一般性技術問題咨詢平臺、電話、傳真、郵件等形式與項目管理人員進行溝通交流[16]。2017年，藥審中心發布《關于進一步加強藥品審評技術咨詢服務工作的公告》[19]，進一步加強藥品技術審評咨詢工作，優化了技術咨詢程序。同年，《關于發布常見一般性技術問題解答的通知》[20]中整理了常見一般性技術問題發布在藥審中心網站首頁“熱點欄目”中 “常見一般性技術問題解答”，定期更新常見一般性技術問題解答。2018年8月發布的《關于進一步做好一般性技術問題溝通的通知》[21]將咨詢進一步區分為技術性和非技術性問題咨詢，對于非技術性問題加快處理，縮短處理時限至10個工作日。同年藥審中心發布了《藥品注冊審評一般性技術問題詢管理規范》[22]，明確了一般性技術問題咨詢的定義、工作流程和要求，規定一般性技術問題咨詢應在15個工作日內反饋申請人。

為進一步鼓勵創新，提高服務質量，切實便利區域內醫藥企業，2021年4月發布的《國家藥品監督管理局藥品審評檢查長三角分中心、大灣區分中心關于啟動一般性技術問題解答工作的通知》[23]指出，國家藥品監督管理局藥品審評檢查長三角分中心、國家藥品監督管理局藥品審評檢查大灣區分中心正式啟動一般性技術問題解答工作。

3.3 其他

2019年，藥審中心發布《關于做好技術咨詢提高服務質量的通知》[24]，為進一步向申請人提供方便快捷的咨詢服務、有效加強與申請人間溝通交流，設立便民查詢臺、面對面咨詢窗口、建立書面發補溝通交流通道。

2020年發布的《藥品審評中心補充資料工作程序（試行）》[25]規定：“藥審中心通過發補前的專業審評問詢和發補后的補充資料問詢程序，請申請人進行解釋說明或提供相關證明性材料，主動與申請人進行溝通交流，提高補充資料的質量和效率”。若審評過程中，申請人收到問詢式溝通交流、發補通知后，認為存在技術分歧的，以及對綜合評估結果仍有異議的，可提出溝通交流申請。

專家咨詢會議、專家公開論證會[26-27]為解決審評決策中的重要爭議問題、技術問題、疑難問題等組織的交流會議, 由審評人員、申請人、審評專家三方參與。

其他會議如2018年仿制藥一致性評價溝通交流討論會，針對一致性評價相關工作進展等問題進行了溝通交流[28]。

四、溝通交流情況

2015年藥品審評審批制度深化改革以來，藥審中心接收和辦理溝通交流會議申請的數量增長顯著。在網絡平臺接收一般性技術問題咨詢數量穩步增長，接收電話咨詢超過上萬次，郵件咨詢數千件，同時也面向社會提供現場咨詢服務。具體見表1[29-33]。

五、存在的常見問題

5.1 溝通交流會議

韓玲等[34]分析了現有中藥新藥溝通交流會存在的問題：1）存在有需求卻不溝通的情況。有些申請人因擔心溝通交流等待時間較長，而不提交溝通申請直接申報臨床或上市申請。2）無效溝通或低效溝通。提出的問題不聚焦，未針對品種特點思考和研究；提交的資料不全，也是影響溝通效率的重要因素；另外，還有提交資料內容不一致、臨時提出新問題等。3）反復溝通。已經達成共識或者書面意見情況下，仍重復提出類似的問題。

楊建紅等[35]分析了創新藥物溝通交流的主要問題：1）提出與研發決策相關的關鍵問題的申請較少；2）溝通交流不是基于問題討論而是要求給出答案；3）與創新研發策略相適宜的研發團隊尚待進一步培育等。

5.2 一般性技術問題的咨詢

1）重復咨詢。藥審中心定期整理更新常見一般性技術問題并對外發布在藥審中心網站首頁“熱點欄目”中的“常見一般性技術問題解答”，申請人可在此便捷解決常見的問題，避免重復咨詢。2）咨詢的問題為法規、申報資料要求、技術要求/指導原則已明確的內容。

5.3 其他咨詢

1）根據《藥品審評中心補充資料工作程序（試行）》[25]，藥審中心通過發補前的專業審評問詢和發補后的補充資料問詢程序，請申請人進行解釋說明或提供相關證明性材料。但在審評過程中，申請人收到上述補充資料的通知后，會出現未能及時回復或提交證明性資料、提交資料不全、未按照要求提交相應資料等，導致溝通不暢，未能及時解決問題和提高補充資料的質量和效率。2）電話咨詢、郵件咨詢、現場咨詢等也會存在重復咨詢、咨詢問題為法規等已明確內容等情況。

六、技術要求

為鼓勵創新、幫助申請人、提高溝通交流質量和效率，藥審中心于2020年11月發布了《中藥新藥研究過程中溝通交流會的藥學資料要求（試行）》[36]，重點針對研究過程中的關鍵節點，以問題為導向，對中藥新藥溝通交流會的藥學資料提出了相應要求；2020年12月，發布了《單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創新藥進入關鍵試驗前臨床方面溝通交流技術指導原則》[37] 、《單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創新藥申請上市前臨床方面溝通交流技術指導原則》[38]，指導單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創新藥，與藥審中心進行進入關鍵試驗前、申請上市前臨床方面資料準備、溝通交流會議討論的核心問題、會后要求等。

2020年11月發布的《化學藥品創新藥I期臨床試驗申請藥學共性問題相關技術要求》[39]對創新藥I期臨床試驗申請藥學共性問題進行總結，為申請人提供有效參考，同時建議申請人，如果新藥研制過程中存在與上述安全性內容相關的問題或者疑問，可充分利用pre-IND溝通交流平臺，提前與監管機構進行針對性的溝通交流。

七、經驗與啟示

溝通交流制度建設需要監管機構和研發者共同努力，促進新藥研發，提高審評審批效率，促進行業高質量發展，保證公共用藥安全、有效、可及。

7.1 完善審評制度與評價體系

隨著藥品審評制度改革的不斷深入，應進一步推進“規范指導在前、溝通交流在中、審評決策在后”的審評管理模式，持續加強法規、部門規章和技術指導文件體系建設，進一步明確技術要求。做好“規范指導”在前，提升技術指導原則體系的全面性和系統性，以減少不必要的溝通，為支持行業發展、鼓勵創新提供引導。

7.2 完善溝通交流制度

良好的溝通交流是提高審評審批質量和效率的基礎。監管機構應繼續深入落實中辦、國辦《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字[2017]42號）和《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發[2015]44號）精神，根據《藥品管理法》《國務院辦公廳關于全面加強藥品監管能力建設的實施意見》等相關要求，進一步完善溝通交流機制，豐富溝通渠道，優化溝通交流程序，縮短溝通交流反饋時限，提高技術審評能力，進一步提高溝通交流的質量和效率，為申請人提供高效服務。

7.3 充分利用溝通交流渠道

做好審評服務，提高服務質量，監管機構應充分利用溝通交流渠道，促進新藥研發，如藥審中心通過發補前的專業審評問詢和發補后的補充資料問詢程序，主動與申請人進行溝通交流，提高補充資料的質量和效率。

7.4 合理選擇溝通方式

研發機構與監管部門的溝通交流非常重要，是監管機構促進創新研發的重要措施，對于企業化解研發風險具有重要作用。現階段藥審中心逐漸建立了較為成熟的雙向多形式溝通交流渠道，如溝通交流會議、一般性技術問題咨詢、電話咨詢、傳真郵件咨詢、問詢式溝通交流等。申請人應根據研發具體情況和研發階段，選擇有效的溝通方式。

7.5 關注相關政策法規、指導原則等

申請人應充分落實主體責任，充分了解相關政策法規、申報資料要求、技術要求/指導原則的內容，應根據藥物情況，針對研發中遇到的問題，充分思考和研究，避免重復、低效咨詢和會議申請。對于新藥研發過程中關鍵階段遇到的重大問題，申請人應充分重視溝通交流會議機會，明確會議目的，聚焦關鍵問題，圍繞問題提供相關的背景信息、詳實的研究資料（和/或文獻資料）及初步解決方案等，做好充足的會議準備，通過雙方有準備且充分的討論交流，為后續研發提供有效的指導，同時應重視會后會議紀要的撰寫工作。