知己知彼：中美細胞治療監管解讀和上市前合規策略

美國將細胞治療歸為生物制品范疇，由美國FDA的生物制品評估研究中心（CBER）統一負責審批監管，細胞治療監管體系由上位法律、法規、管理制度與指南三部分構成，將細胞治療按照風險大小進行評估制定不同規范來調整。

–03–

合規監管要點和合規建議

▉??外資限制合規監管要點和合規建議

1.中國

我國《鼓勵外商投資產業目錄(2020年版)》將細胞治療藥物研發與生產(禁止外商投資領域除外)列為外商投資鼓勵目錄。人體干細胞、基因診斷與治療技術開發和應用在2022年1月1日起施行的《外商投資準入特別管理措施(負面清單)(2021年版)》中被列為禁止外商投資領域。

值得注意的是，根據《基因修飾細胞治療產品非臨床研究與評價技術指導原則(試行)(征求意見稿)》與《免疫細胞治療產品藥學研究與評價技術指導原則(征求意見稿)》的規定，CAR-T細胞治療和TCR-T細胞治療屬于基因修飾的免疫細胞治療，而非干細胞治療。因此，目前在我國，外商可投資CAR-T治療和TCR-治療等免疫細胞治療，而不能直接投資干細胞治療。

實踐中，根據《外商投資法》第36條等相關規定，外籍股東所持有的公司股權存在被商務主管部門限期處置的風險[11]?。這種情況，通常公司會對其內部架構進行設置與調整。其中，常見的安排方式是：第一步，先另設一家內資公司作為細胞治療產品研發等實體；第二步，相關主體和內資公司簽署《獨家業務合作協議》《獨家購買權協議》《股權質押協議》及《授權委托書》等一系列控制協議（“控制協議”或“VIE”）；第三步，將完成內資公司股權質押的工商登記作為外商投資交割后一定期限內義務。需要注意的是，前述實踐安排方式的可行性、合法性、有效性取決于未來法律法規的不時更新要求和相關政府部門的監管口徑。考慮到，實踐中具體的監管口徑將在一定程度上受制于具體監管部門的酌情裁量，在了解前述風險的基礎上，還需與相關監管部門保持溝通，以明確可能不時調整的監管要求和口徑。

?

2.美國

美國一直將生物技術、基因治療作為國家的關鍵技術領域。在出口、外資準入方面采取了一系列管制措施防止技術外流，保持其在生物技術領域的國際領先地位。美國商務部（BIS）在《Commerce Control List》(美國商業管制清單，“CCL”)中對生物技術領域進行了出口管制，其中具體的管制類別包括:1C351人類和動物病原體、毒素；1C353 遺傳元素和轉基因生物；1C991疫苗、免疫毒素、醫療產品等。美國工業安全局在2021年12月6日補編：1C991“免疫毒素”是指與毒素結合的單克隆抗體，其目的是破壞特定的靶細胞，而不影響鄰近細胞[12]，即細胞治療。

?

美國對細胞治療進行不同級別的出口管制，在2018年的《The Foreign Investment Risk Review Modernization Act of 2018》(2018外國投資風險評估現代化法案，“FIRRMA”)中規定，美國外國投資委員會（CFIUS）將對外國投資者主要進行以保護國家安全為目的的審查，考慮要素的第1條就是“是否該國投資的目標是獲取核心技術”，第5 條是“是否可能暴露公民信息、基因信息給外國政府或外國自然人”[13] 。因此，對于想要投資細胞治療領域的外國投資者，無論是采取并購還是投資等方式，不排除面臨CFIUS的相應審查。

▉??細胞治療臨床研究合規監管要點及合規建議

在我國，臨床研究/試驗主要分為兩種，分別是研究者發起的以提高臨床治療水平為主要目的的臨床試驗（Investigator-Initiated Clinical Trial, IIT）和醫藥企業發起的藥物臨床試驗（Industry-Sponsored Clinical Trial, IST）。前者是為了提高上市藥品的臨床治療水平或開展醫學研究等，后者是為了證明新藥物的有效性和安全性以申報藥品注冊上市。目前我國對IIT和IST分別通過不同的法律監管體系進行規制：

?

在我國采取IIT臨床研究的，細胞治療企業應防止擅自收費、非合理使用經費等違法行為發生。否則，根據《臨床研究管理辦法》第27條的規定，衛生專業技術人員將予以相應處理；醫療機構未履行監管職責，也將承擔相應行政責任；構成犯罪的，移交司法機關處理。

?

2.美國

• 在研發環節，企業應遵守《藥物非臨床研究質量管理規范》（GLP）、《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP），確保研發全過程符合法律規定；

• 在注冊環節，實行MAH制度，MAH應建立藥品質量保證體系，配備專門人員獨立負責藥品質量管理，MAH可通過簽訂委托協議和質量協議委托其他企業生產，但不得通過質量協議將法定只能由MAH履行的義務和責任委托給受托方承擔；
• 在生產環節，企業應符合《藥品生產質量管理規范》（GMP）對企業人員、廠房設施、生產環境、生產管理、質量管理等環節的要求,建立企業藥品質量管理體系，滿足藥監部門的藥品GMP條件；
• 在經營環節，無論是批發還是零售，企業應遵循《藥品經營質量管理規范》（GSP），在藥監部門規定的時間內達到GSP要求。

此外，對于開展干細胞、免疫細胞療法研究的機構及企業，應符合《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》及參照《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法(試行)(征求意見稿)》的資質規定。

2.美國

中國人類遺傳資源跨境傳輸依據是2019年國務院公布的《人類遺傳資源管理條例》（下文簡稱《條例》）和全國人大常委會于2020年公布的《生物安全法》。這兩部文件對我國人類遺傳資源的使用、攜帶及保護等環節均明確了禁止和限制性規定。由于我國法律對人類遺傳資源的監管規定涉及采集、保藏、利用、對外提供（傳輸）等多個環節，且細胞治療企業在研發、經營過程中難免涉及監管要求，由此，不排除存在相應監管風險。特別地，《條例》中規定境外組織、個人及其設立或者實際控制的機構（外方單位）不得在我國境內采集、保藏我國人類遺傳資源，不得向境外提供我國人類遺傳資源等。具體如下：

此外，我們也關注到了監管實踐中的一些行政處罰案例：例如，科技部于2018年10月24日公布人類遺傳資源行政處罰信息，華大基因、藥明康德等在內的共六家企業機構被處罰，違法事實包括：

再如，百時美施貴寶（中國）投資有限公司（下文稱施貴寶）作為申辦方委托愛恩康臨床醫學研究（北京）有限公司（下文稱愛恩康）申請我國人類遺傳資源國際合作活動行政許可，愛恩康相關業務人員偽造公章和法人簽字, 向管理機構提交虛假申請材料，存在相應違規獲得中國人類遺傳資源收集（國際合作）活動行政許可的情形，科技部于2020年12月20日公布對其做出處罰決定。

如細胞治療企業日常業務涉及到我國人類遺傳資源跨境的，在將我國人類遺傳資源材料運送、郵寄、攜帶出境時，應向科技部有關部門進行申報備案、審核。否則，根據《條例》第38條規定，將面臨由海關依照法律、行政法規的規定進行相應處罰。

2.美國

美國人類遺傳資源的管理主體主要由以下幾個機構構成[19]：

其中，NIH于2003、2007、2014年分別發布及修訂了基因組數據共享政策 (GDS) ，要求所有向NIH申請項目經費在50萬美元以上的科研人員必須提交一份數據共享計劃或數據保密說明，并按規定共享科學數據。在數據共享中涉及到的受試者隱私保護方面，美國還出臺了相關的法律，如《健康保險攜帶和責任法》（HIPAA）、《反基因歧視法》等，其中HIPPA 明確提出了受保護的健康信息去識別的標準；反基因歧視法提出了知情同意原則、維護個人遺傳機密性等人類遺傳資源管理和保護的原則[20] 。

?

根據美國健康與人類服務部體受試者保護規定及健康保險隱私及 責 任 法 案中的隱私規則，向NIH指定數據存儲庫提交的人類基因組數據要進行去識別處理，并取得數據庫的保密證書作為附加預防措施，防止任何可辨識個人身份的信息遭強制披露[21] ，否則面臨相應處罰。

?

▉??細胞治療企業的上市審核合規監管要點及合規建議

1.中國

截至2021年8月31日，我國共有五家CAR-T細胞治療企業在海外（含香港）上市，其上市的基本情況及上市結構如下：

目前，暫無細胞治療企業在境內上市，為了給予企業合規建議，下面對科創板中生物醫藥企業的核心審查要求進行總結概括。根據《上海證券交易所科創板股票上市規則》(《科創板上市規則》)的規定，對于申請第五套上市標準的生物醫藥企業，至少有一項核心產品獲準開展2期臨床試驗[22] 。2021年度（截止到2021年12月29日)，共有17家生物醫藥企業科創板IPO終止，經審查其終止的具體原因可以了解到，上市審核監管重點，主要包括以下四個方面：

由此，對于具有在境內上市目標的細胞治療企業，應重視企業的自主研發核心技術產品和誠信合規運營，保障企業各類數據的真實性等。

2. 美國

在美國《納斯達克上市標準》中，對細胞治療等生物醫藥企業并沒有提出具有達到1期或2期核心產品的要求，只對市值、凈收益等制定了明確標準。

在2020年到2021年，我國共有兩家細胞治療企業成功上市納斯達克，分別是傳奇生物和亙喜生物。其中，亙喜生物已開發了FasTCAR 、TruUCARTM、Dual CAR和Enhanced CAR 四大核心技術[25] ，傳奇生物兩項細胞治療產品進入2期臨床階段、兩項進入3期臨床階段。可以發現，細胞治療企業想要在納斯達克成功上市，核心技術仍是重要條件之一。

?

綜合全文，可以發現美國監管體系有兩點優勢：一是通過細胞治療風險等級進行分級分類規范，實現精準監管；二是國家監管主體明確，且各監管主體之間的權責分明。相反，我國細胞治療監管體系存在著區分不細、“一刀切”、監管主體及對應職責不明確等問題，制約我國細胞治療行業的進一步規范發展。

筆者傾向于認為，我國應明確細胞治療不同階段、不同產品的監管主體，按照產品風險等級制定不同的監管規則。對于較低風險的細胞治療，可以通過醫療技術備案來簡化審批手續，加快臨床研究或試驗進程；對于高風險細胞治療，可通過審查批準程序嚴格規范其臨床研究設計，規避試驗風險。

國家相關監管體系將日趨規范化、全面化和細致化，對于我國細胞治療企業機構來說，在具有研發實力的基礎上，完善實驗室及臨床試驗質量監控，遵守注冊/備案及GMP和GCP相關要求也是細胞治療企業機構必須做好的一環。

?

–05–

目前在我國，CAR-T細胞治療為腫瘤患者帶來了福音，但產品價格過高也限制著臨床大規模應用，反觀美國，在2019年既已正式將CAR-T細胞治療納入醫保[26]，為患者減輕了大部分財務負擔。

未來期待著我國CAR-T療法及細胞治療產品能夠在創新和合規發展的基礎上，早日降低費用成本，以救治國內外更多腫瘤在內的重疾患者。

?