一、概述（一）前言腫瘤治療性疫苗是指通過誘導或增強機體針對腫瘤抗原的特異性主動免疫反應，從而達到控制和殺傷腫瘤細胞、清除微小殘留病灶以及建立持久的抗腫瘤記憶等治療目的一類產品。腫瘤主動免疫治療有多種技術路線，靶向抗原類型包括腫瘤特異性抗原（tumor specific antigen，TSA）、腫瘤相關抗原（tumor-associated antigen，TAA）或者有助于腫瘤治療的其他抗原，根據抗原表達和遞呈方式的不同，腫瘤治療性疫苗包括但不限于細胞載體疫苗、病毒載體疫苗、蛋白/多肽疫苗、核酸（DNA或RNA）疫苗等類型。大多數腫瘤治療性疫苗的作用機制是通過抗原呈遞細胞（APC）將抗原加工并呈遞給T細胞，從而誘導產生或放大已存在的抗原特異性T細胞反應，尤其是細胞毒性T細胞反應，以攻擊腫瘤細胞。此外，T細胞還可以輔助B細胞產生特異性抗體殺傷腫瘤細胞。由于抗原在體內的加工遞呈、淋巴細胞活化以及腫瘤細胞的殺傷過程需要較長時間。因此，腫瘤治療性疫苗的臨床試驗與傳統細胞毒藥物、靶向治療或其它腫瘤免疫治療藥物相比，存在很多不同的考慮。（二）目的和適用范圍本指導原則旨在為按照《中華人民共和國藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》等藥品管理相關法規開展腫瘤治療性疫苗的研發和注冊申報的申辦者提供關于早期探索性臨床試驗及確證性臨床試驗的研究建議，不具有強制性的法律約束力。對于腫瘤治療性產品臨床試驗需要遵從的一般原則以及與其他指導原則的重復內容在本指導原則中不再贅述。本指南不適用于預防和治療傳染病的疫苗、誘導或增強非特異性免疫反應的產品、預防或降低無既往同種腫瘤病史患者的腫瘤發病率的產品以及直接靶向殺傷腫瘤細胞的過繼性免疫治療產品（如T細胞或NK細胞產品）。隨著腫瘤免疫治療的發展、認知深入和經驗積累，本指導原則涉及的建議或推薦將不斷完善與更新。申請人在研究中應始終堅持具體問題具體分析的原則，并建議及時與藥審中心就腫瘤治療性疫苗臨床試驗的具體設計和細節進行溝通。二、臨床試驗設計腫瘤治療性疫苗的早期探索性臨床試驗的研究目的是確定最佳給藥劑量、免疫程序，收集安全性數據，探索潛在的生物學活性和臨床療效。而確證性臨床試驗的研究目的在于進一步驗證產品在特定人群中的有效性和安全性，為獲得上市許可提供足夠的證據。（一）一般考慮1．受試者人群腫瘤治療性疫苗的作用機制涉及抗原的呈遞和加工、淋巴細胞的活化以及腫瘤細胞的殺傷等一系列過程，需要一定時間才能夠建立起有效的抗腫瘤免疫應答，其生物學活性和臨床療效也依賴于患者自身的免疫功能狀態。因此，腫瘤治療性疫苗應在適合其治療特點的患者人群中開展臨床試驗。晚期復發或復發轉移性疾病的患者通常接受過多種癌癥治療（例如，化療、放療、靶向治療和/或免疫治療等），這些療法可能影響患者免疫系統功能，因而降低患者對腫瘤治療性疫苗的潛在反應。同時，短期內腫瘤快速進展的患者可能因早期進展退出試驗，導致沒有足夠時間評估腫瘤治療性疫苗的生物活性或臨床療效。如選擇腫瘤負荷較小或者無殘留病灶的患者為受試人群雖可提供足夠的觀察和評價時間，但該人群可能需要較長的隨訪時間以記錄疾病復發或進展證據，進而增加受試者人數并延長評價時間。因此，申辦者需綜合產品作用特點、疾病負擔和病情進展情況、未滿足的臨床需求和現有治療選擇等多種因素，權衡在不同腫瘤分期或腫瘤負荷的患者中開展臨床試驗的優缺點。由于免疫應答的特異性，大多數腫瘤治療性疫苗的臨床試驗選擇疫苗靶抗原表達陽性的患者人群。根據靶抗原類型和種類的不同，申辦者可能在早期探索性臨床試驗中納入靶抗原陽性的多個瘤種的受試人群以期獲得更多的數據，尋找有效的目標人群。但是，不同瘤種的臨床進展和既往治療差異可能影響患者對腫瘤治療性疫苗的潛在反應，使其生物活性或臨床療效的評價更加復雜。對基于生物信息學分析的個體化疫苗、或利用患者自身組織或細胞制成的治療性疫苗來說，每個患者的遺傳背景和腫瘤組織學都不同，導致疫苗制劑不同，在異質性患者群體中分析臨床試驗結果可能格外困難。因此，在腫瘤治療性疫苗的臨床試驗中選擇患者群體時，應仔細考慮患者群體的異質性對試驗設計和評價的影響。如果臨床試驗中將靶抗原表達是否陽性或表達閾值作為篩選受試者或評估臨床療效的標準之一，申辦者應在方案中明確靶抗原的測定方法和判斷標準、伴隨診斷試劑的選擇等，確保不同實驗室或臨床中心間檢測結果的一致性，降低因檢測結果差異造成的患者異質性。必要時可參照國家藥品監督管理局發布的相關技術指導原則開展抗腫瘤藥物伴隨診斷試劑的開發。2．免疫原性免疫原性是腫瘤治療性疫苗研發各個階段及療效評價時需要關注的重要指標之一。在早期探索性臨床試驗中，免疫原性檢測可以評估腫瘤治療性疫苗是否誘導預期的免疫反應，探索可能影響研究結果的免疫相關因素，幫助后續臨床試驗設計合理的劑量和免疫程序。在確證性臨床試驗中，可以提供免疫反應類型、程度和持續時間以及與臨床療效的相關性等數據。對于多種抗原組分的腫瘤治療性疫苗來說，抗腫瘤免疫反應可能涉及多種組分，需要多種檢測分析來識別和檢測免疫反應的不同組分。常見的檢測方法有中和抗體檢測、細胞因子檢測、四聚體檢測、ELISPOT檢測等。關于免疫原性檢測方法設計建議關注以下要點：
4．藥代動力學（PK）疫苗的體內代謝通常難以進行可靠的檢測，但如果腫瘤治療性疫苗在體內產生可檢測的活性產物（如表達細胞因子），且活性產物表達水平的變化可能具有臨床意義，則有必要制定PK研究計劃。因此，PK研究應視腫瘤治療性疫苗的具體類型而定，建議申辦者根據自身產品的特性和作用機制進行相關的研究，鼓勵與藥審中心就具體產品的研究要求進行溝通，并提供相關科學依據。5．生物學活性和臨床療效生物學活性通常包括腫瘤治療性疫苗引起的免疫應答反應或者對腫瘤產生的生物學影響，生物學活性終點可能包括針對靶抗原的細胞或體液免疫反應、腫瘤分子生物學或細胞遺傳學應答等。臨床療效通常包括腫瘤病灶退縮、減少復發或延緩進展速度，延長患者生存時間等。盡管臨床療效不是早期臨床試驗的主要探索目標，但通過臨床療效的初步觀察有助于發現適宜的患者人群。鼓勵申辦者在早期臨床試驗中探索可能的生物學活性標志物，通過前瞻性或回顧性研究評估生物活性標志物與臨床療效的相關性，探索標志物的療效預測或預后價值，為關鍵確證性臨床試驗的人群選擇、分層因素、安全性風險控制等試驗設計提供依據。（三）確證性臨床試驗確證性臨床試驗的研究目標是明確腫瘤治療性疫苗在靶適應癥人群中的有效性和安全性，為產品上市提供關鍵支持性證據。1．試驗設計?（1）單臂或隨機對照設計單臂研究和隨機對照研究是抗腫瘤治療藥物的確證性臨床試驗中經常采用的試驗設計，在設計腫瘤治療性疫苗的確證性臨床試驗時，應考慮單臂與隨機對照設計的適用性。單臂研究通常用于評估腫瘤治療藥物引起的腫瘤緩解，與傳統腫瘤治療藥物相比，腫瘤治療性疫苗可能難以觀察與腫瘤病灶縮小或消退有關的腫瘤緩解活性。同時，由于單臂研究的設計和評價需依賴外部或歷史對照，受歷史人群選擇偏差或護理和治療進展等多種因素的影響，單臂研究可能難以準確評估研究藥物對總生存期（OS）或疾病無進展生存期（PFS）、無病生存期（DFS）或事件發生終點的治療效果。此外，單臂研究通常適用于缺乏有效治療手段的晚期惡性腫瘤患者，這類患者往往接受過多種影響免疫功能的抗腫瘤治療，可能不是腫瘤治療性疫苗的適宜患者人群。如果腫瘤治療性疫苗在腫瘤負荷較小或沒有殘留病灶的患者中開展確證性臨床試驗，患者在試驗過程中可能接受的伴隨治療或后續治療都可能對療效評估產生影響。因此，單臂研究可能無法提供可靠的抗腫瘤活性數據來評估腫瘤治療性疫苗的臨床獲益。隨機對照研究相對于單臂研究，可以避免在試驗結果分析中可能產生的偏差以及伴隨或后續治療等影響因素對試驗結果分析產生的混淆，提供更加可靠的臨床試驗數據以證實試驗藥物的臨床獲益風險特征。在隨機對照研究中，推薦采用優效性設計來證明腫瘤治療性疫苗對主要臨床終點的治療效果，臨床獲益應在患者人群現有可用治療方案的基礎上評估。申辦者應根據擬治療的適應癥和受試者人群選擇符合倫理且合理的對照，如標準治療、最佳支持治療或安慰劑。受試者、研究者和評估者的盲法有助于降低臨床試驗的偏倚風險，當腫瘤治療性疫苗的制備特點、給藥方式等可能難以對受試者或研究者設盲，申辦者可能需要改進臨床試驗的管理，包括優化試驗藥物和研究人員管理、采用客觀指標評估疫苗活性、由獨立第三方對主要臨床終點進行評估等。（2）適應性設計從早期探索性臨床試驗到后期確證性臨床試驗的研究過程中，申辦者可能采用前瞻性、適時遞進的適應性臨床試驗設計，在達到預先設定的轉換點時，從II期過渡到III期臨床試驗。適應性設計的轉換點通常需要事先明確界定，合適的轉換點對于篩選確證性臨床試驗的合適患者人群、確定或調整療效預期和統計假設等非常重要。由于腫瘤治療性疫苗的生物學活性終點與臨床療效終點的相關性評價或預測價值存在較高的不確定性，因此，申辦者設計適應性研究時應謹慎評估轉換點評價指標的合理性。早期探索性臨床試驗中納入臨床療效觀察終點，開展全面充分的生物學或免疫應答活性監測，并深入評估臨床療效與生物學或免疫應答活性的相關性，可能有助于適應性研究的設計和轉換點選擇。申辦者可參考適應性設計的相關技術指導原則，鼓勵在適應性研究開始前與藥品審評中心就試驗設計的具體細節進行溝通。2．臨床療效終點總生存生存獲益是腫瘤治療藥物臨床療效評價的金指標。生存獲益（如OS）作為主要終點指標時，需要在合理的隨訪時間與最可能對疫苗產生應答的適宜患者人群之間進行權衡。腫瘤治療性疫苗的臨床試驗中，后續治療可能對受試者的總生存產生影響，因此，當采用總生存作為主要終點時，應考慮將后續治療的選擇和治療周期等納入分層因素，預先制定敏感性分析，避免后續治療不平衡影響臨床試驗結果的評價。基于事件發生時間（TTE）的其他臨床終點延遲腫瘤復發或者進展有助于改善生存或者其它臨床獲益。基于事件發生時間（TTE）的其他臨床終點如無病生存期（DFS）及晚期和轉移患者的無進展生存期（PFS）等是腫瘤治療臨床獲益的常見替代指標。腫瘤治療性疫苗引起的免疫應答轉化為可觀察到的臨床療效需要一定時間，為避免可能獲益的患者未接受足夠的治療時間就因早期進展或復發等原因提前終止治療，可能有必要根據具體產品的活性特點對傳統的TTE終點定義進行合理調整。定義調整應最大程度地保護患者利益，謹慎權衡腫瘤進展風險與免疫應答轉化為臨床療效的時間，還應考慮患者人群對其它可用治療方法的適用性和可獲得性。建議申辦者就具體產品臨床試驗中TTE定義的調整與藥品審評中心進行溝通，并提供支持性研究數據。腫瘤緩解與傳統抗腫瘤治療藥物相比，腫瘤病灶縮小或消退等腫瘤緩解指標對評價治療性疫苗的臨床療效的意義有限。由于治療性疫苗延遲作用的特點，腫瘤可能在早期進展后出現縮小時，需要對腫瘤緩解的評估方法進行合理調整，如采用治療開始后的最大腫瘤負荷而非治療開始時的負荷作為基線值計算等。生物活性指標生物活性指標可以作為確證性臨床試驗中驗證治療性疫苗臨床療效的重要輔助指標，進一步確認臨床療效與生物學活性之間的關聯性。不同疫苗類型和患者人群中的生物學活性指標可能有明顯差異，但通常包括與疾病本身相關的指標（如腫瘤緩解相關的分子或遺傳學指標）和與治療干預而非疾病本身相關的指標（如細胞或體液免疫應答指標），與前者相比，后者與臨床療效之間的相關性驗證和評價可能更加復雜。3．安全性早期探索性試驗的受試者規模有限，而且免疫治療相關毒性的個體差異較大，安全性風險暴露的往往不夠充分。在確證性臨床試驗中需要更深入地觀察腫瘤治療性疫苗的安全性風險。由于免疫應答反應的持久性，腫瘤治療性疫苗誘發的免疫毒性相較于其他腫瘤免疫治療藥物可能更難以處置，因此，申辦者應在臨床開發期間持續收集腫瘤治療性疫苗的不良事件并分析產生原因，及時完善風險控制措施或修訂入組標準等，保護受試者參與臨床試驗的安全性。4．個性化或自體疫苗的特殊考慮個性化或自體疫苗的制備時間較長，受試者可能在等待治療期間出現疾病復發或進展。對于自體來源的治療性疫苗產品，由于各種來源材料和/或制造原因，少數受試者還可能因生產失敗無法接受疫苗治療。因此，申辦者應盡量在確證性臨床試驗開始之前，完成疫苗生產工藝的優化，提高受試者按預定計劃接受疫苗治療的比例。此外，對于個性化疫苗，不同患者的抗原成分及治療靶點存在差別，探索性試驗可能無法準確估計患者個體差異對疫苗生物學活性和臨床療效的影響程度，需要仔細評估探索性試驗的參考價值，并在設計確證性試驗時充分考慮個體差異因素的影響。參考文獻[1] U.S. FDA.?Clinical Considerations for Therapeutic Cancer Vaccines. 2011[2] Hoos A, Parmiani G, Hege K, et al. A clinical development paradigm for cancer vaccines and related biologics. J Immunother. 2007;30(1):1-15.[3]?國家藥品監督管理局藥品審評中心，免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（試行），?2021[4]?國家藥品監督管理局藥品審評中心，抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則，2012[5]?國家藥品監督管理局藥品審評中心，藥物免疫原性研究技術指導原則，2021[6]?國家藥品監督管理局藥品審評中心，抗腫瘤藥聯合治療臨床試驗技術指導原則，2020[7]?國家藥品監督管理局藥品審評中心，藥物臨床試驗適應性設計指導原則（試行），2021[8]?國家藥品監督管理局藥品審評中心，抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則. 2012.
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