“car-T們”的商業化焦慮：100萬換8年無癌生活，你愿意買單嗎？

一位癌癥晚期的患者，在用盡了所有治療方案后，被宣判生命只剩幾個月甚至幾周時間，這時有人說，一項新的療法，可以徹底清除癌細胞，幫助患者重獲新生，回歸“無癌生活”，你 會相信嗎？

這并非天方夜譚，也不是虛假廣告，而是出自紀錄片《手術兩百年》中的真實案例，全球歷史上第一位接受car-T細胞療法治療白血病的兒童Emily的故事。

5歲時，Emily被確診為急性淋巴細胞白血病，經歷了將近3年的化療、骨髓移植等一切可能的治療都無效后，醫生建議她的父母準備生命最后一段旅程的“安寧療護”。就在這時，Emily進入美國賓夕法尼亞大學和費城兒童醫院共同進行的car-T細胞治療臨床試驗。

此后，Emily的人生發生了巨大反轉。這種療法徹底清除了她體內的全部癌細胞，直到多年后都沒有復發。每一年，Emily都會發布紀念自己“cancer free”的照片，到2020年年底，已經是第8個年頭。

▲? Emily的“無癌生活”記錄第8年圖 圖片來源于網絡

car-T療法的全稱，是嵌合抗原受體T細胞免疫療法，其原理其實不難理解。原本每個人自身都擁有一套強大的免疫系統，他們就像時刻在人體內“巡邏剿匪”的“免疫軍團”，而存在于血液內的免疫T細胞，是整個軍團的指揮官。當癌細胞在人體內大肆擴散時，其實是用特殊方法逃開了T細胞的監管，蒙蔽了指揮官的眼睛。car-T療法所做的，就是提取患者體內的T細胞，對其進行基因改造，讓它重新識別癌細胞，再送回患者體內，患者就可以發動自有的免疫軍團來消滅癌癥。

實現這一過程，大約需要幾周的細胞提取和制備時間，以及幾天的輸注時間。在過去近10年的研究中，car-T療法盡管還存在一些局限和副作用，且不能完全保證癌癥不再復發，但其在血液瘤 （腫瘤分為血液瘤和實體瘤，后者患者數量占90%） 方面的有效表現已經得到了驗證。

在一位業內人士描述的愿景中，car-T療法最理想的應用情況，是成為一種通用型的癌癥終極治療手段，不論血液瘤或實體瘤，只要經過幾小時甚至幾分鐘的輸注，即可治愈癌癥，并且，用于改造的T細胞也無需從患者自身提取，更不用等待長達幾周的制備，而是由來自健康人的T細胞提前制備好的“現貨”，就像從血庫調血，隨取隨用。

無論對患者還是研發企業來說，這都可能成為一項顛覆性的新技術，然而，其對應的售價也是百萬人民幣級別的。這樣的價格，誰來買單？如何走向規模化市場？是當前“car-T們”所面臨的商業化迷思。

多位業內相關人士談及car-T商業化進程時坦言：“太難了”?！安蛔霎a品是等死，做產品是找死?！睅讉€月前，國內car-T研發公司普瑞金的創始人栗紅建毫不忌諱地談到?！皬哪壳爸Z華和吉利德兩款car-T藥物的銷售情況來看，他們上百億美金買來的產品，賣成這個樣子，那國內會賣成什么樣子，這是想得出來的?！?/p>

海外：百億美元研發投入，成本回收遙遙無期

幾天前，全球制藥巨頭諾華公布2021年Q1財報，car-T產品Kymriah貢獻1.51億美元凈銷售額 （net sales） ，雖然這一數字增幅已達62%，但與市場對car-T的預期相比，顯然不夠驚艷。

▲ 諾華制藥的car-T產品Kymriah

時間回溯到10年前，2011年8月，美國賓夕法尼亞大學 （一下簡稱“賓大”） 研究團隊在《科學》雜志子刊上發表論文，首次顯示出car-T細胞在治療慢性淋巴性白血病患者方面有著顯著療效。1年后，諾華獲得賓大授權合作開發car-T產品Kymriah，此后幾年間，投入了超99億美元進行研發。

2017年8月，Kymriah作為全球car-T“第一證”獲批上市，將全球car-T研發熱推向高潮。然而，正式進入市場近4年時間，Kymriah始終放量緩慢，2018年0.76億美元，2019年2.78億美元，2020年4.74億美元，預計2021年銷售額仍難以突破10億美元。

另一邊，緊隨其后上市的第二款car-T產品，吉利德旗下Kite公司的Yescarta，近年銷售業績也不樂觀。2018年2.64億美元，2019年4.56億美元，2020年5.63億美元，雖然略高于諾華，但由于其產品被判定存在專利侵權問題，可能還要“吐出”12億美金賠償BMS。

而在2017年，吉利德不惜冒著侵權風險，大揮119億美元并購Kite，就是看中后者唯一成熟產品Yescarta的市場潛力，但在兩年后，這樁生意卻被業內分析師評價為“過去10年最糟糕的10筆交易之一”。

與此同時，隨著2020年以來又有三款產品陸續獲批上市，car-T市場進一步被瓜分，后續競爭將更加激烈。

▲ ?全球已上市car-T產品一覽 制圖/財健道

財健道整理發現，目前上市的5款car-T產品，定價均在30萬-50萬美元之間，對絕大部分患者來說都難以承擔。因此，放量顯然需要強大的政府或商保支付方來支持。

目前在美國、歐洲和日本等發達國家，這筆費用全部或大部分由當地醫保系統覆蓋。例如，Kymriah在日本自2019年5月起被納入醫保，定價超3千萬日元(折合人民幣超200萬元)，報銷后患者最低負擔40萬日元左右 （折合人民幣約2.5萬元） 。

國內：PD-1的今天，car-T的明天？

2017年前后，當car-T療法在美國初顯“果實”時，國內目光敏銳的藥企也陸續開始進行布局。

2016年4月，藥明康德與Juno宣布成立藥明巨諾，當時中國開展研究的car-T臨床試驗有33個，一年多之后的2017年6月，這一數量達到127個，而到了2020年之后，據畢馬威統計，中國目前已經有335個進行中的car-T臨床試驗，5年間翻了10倍。

這樣的現狀引發了栗紅建的擔心：“上百個同類產品，光臨床試驗就把患者搶沒了，哪來的市場？”

目前，當年同時期引入的2款car-T產品，藥明巨諾的瑞基侖賽注射液、復星凱特 （復星醫藥與Kite的合資公司） 額益基利侖賽注射液均已接近上市，雙雙進入最后的審批階段。此外至少還有超過20項car-T細胞療法進入臨床階段，多款被授予突破性療法、特殊審批、優先審評審批。

同樣是快速跟進、靶點扎堆的國產PD-1單抗，在上市不久后便被大幅“砍價”納入醫保，恒瑞甚至在醫保談判的之前就主動“降價”，對競爭對手造成極大壓力，以至于有人用互聯網流行詞“內卷”形容其慘烈現狀。

許多業內聲音憂慮：PD-1的今天，很有可能成為car-T的明天。并且相比之下，car-t的生產成本更高。根據山西證券研報，由于其制造流程的復雜性、較長的生產周期及缺乏標準化的監管，car-T目前仍然是一種高度個性化的療法，面臨高昂的制造成本，根據當前的制造工藝生產car-T產品的總成本在15萬-30萬美元。

一位資深投資人告訴財健道，雖然car-T產品常常被與PD-1單抗比較，但二者其實并不完全具備可比性。

除了前文所說的生產成本問題，在市場規模上亦相去甚遠。

眾所周知，PD-1是廣譜類抗癌藥，對多種實體腫瘤有效，而目前市面上的car-T產品，僅對部分血液瘤有效，主要集中在血液瘤中的急性淋巴細胞白血病、彌漫大B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤這三個適應癥。而在癌癥中，血液瘤數量僅占10%，實體瘤占90%。

而在這10%的癌癥患者中，也并不全部適用car-T療法。目前國內外的car-T產品獲批適應癥均集中在末線治療范圍，即使用過放化療、手術等所有手段均無效或再次復發的患者，這使得其市場范圍再次大幅縮小。

以藥明巨諾car-T療法relma-cel提交NDA的三線彌漫性大淋巴細胞癌(3L DLBCL)適應癥為例，據國泰君安分析師測算，2021-2022年其目標銷售患者在1,000-2,000人。

因此，從高昂的價格和小眾的市場人群來看，現階段的car-T產品在國內的境況，可能更像“罕見病特效藥”。業內猜測，國內首款car-T療法不會“照搬”美國產品價格，但應該也在100萬人民幣左右。

回想此前因70萬一針的價格而“走紅”的“天價藥”諾西那生鈉注射液，百萬級別產品面臨的市場挑戰顯然更難。多年來，關于將“天價藥”納入醫保的討論與患者呼聲不計其數，但依然未見曙光。

人們轉而寄希望于商保支付方,但在財健道目前采訪獲得的答案中，這一可能性同樣微乎其微。

某跨國巨頭中國公司的全國KA負責人表示，其主打產品沒有進入國家醫保目錄，被納入眾多商業惠民險、醫療險中，但過去幾年的數據表明，與這些商業保險幾乎沒有帶來業績增長。

醫療戰略咨詢公司Latitude Health也撰文指出，商業健康險無法成為藥企規模化的新支付方。其核心觀點是，雖然藥企、醫療機構和健康管理機構在過去幾年推動了很多保險產品創新，但整個國內商保市場的趨勢就是兩種：一是低保費換取用戶規模，但無法覆蓋更多昂貴治療；二是者高保費維持小眾市場，雖然可以覆蓋昂貴治療，但無法產生規模效應。

因此，期待以商保規?；藙影偃f級的醫療產品，在現階段并不現實。

綜上，在市場規模有限、價格和成本高昂、支付環境有待發展等種種制約下，car-T產品即便獲批上市，恐也難以真正實現規?；a業化落地。

栗紅建感覺到，“細胞治療領域經過幾年的發展，現在其實進入了一個迷茫期?！眂ar-T技術的商業化應用階段，還遠沒有到來。

在一片迷茫與焦慮之中，問題討論的焦點再次回到了技術和創新本身。有研發企業高管認為，當前唯一的“出路”，就是回歸技術，通過技術創新研發出適用范圍更廣、成本更低、更成熟的產品，滿足更多臨床需求。

自體型產品的優點是，不會產生免疫排斥，安全性和有效性也基本經過國外驗證。但缺點也同樣明顯，作為個性化的定制產品，其制備周期長，更重要的是，car-T所面對的是癌癥晚期患者，其自身免疫細胞經過癌癥的長期“折磨”，“戰斗力”可能已經十分虛弱。

而異體產品，則是將他人的免疫細胞經過處理后輸入患者體內，這樣可以避免免疫細胞“戰斗力”不足的問題，但異體產品最大的難點是存在排斥反應，“這有點像干細胞移植一樣，需要找到匹配的來源?！?/p>

第三種通用型產品，也叫“現貨型”，即文章開頭中所說的“理想產品”，其使用過程類似采血輸血，提前從健康人群體內提取免疫細胞并制備好，有患者需求時便可以直接輸入，讓car-T產品像能夠隨時交易的“現貨”一樣方便、快捷，人人通用。

“理想狀態下，患者只需要經過幾小時甚至幾分鐘的car-T產品‘輸注’，就可以一次性清除癌細胞，并且不再復發?！痹搩炔咳耸拷榻B，而且如果技術達到這一水平，那么隨之相應地，生產成本、價格自然都會大幅度降低。

畢馬威中國分析師認為，通用型免疫細胞療法，正在成為紅海競爭下的藍海市場。而中國目前已經有的335個的car-T臨床試驗，通用型僅19個，其中有兩個為雙靶點產品。從研發階段來看，7個產品仍然在臨床前研發階段，1個產品在進行新藥臨床試驗申請，11個產品處于臨床I期或I/II期，為總體研發階段仍在早期階段。

（作者系《財經》研究員，劉書煊、曹年潤亦有貢獻。）