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進入9月份以來，FDA 批準新藥的速度迎來大爆發。本月共有 9款新藥獲得 FDA 批準，治療范圍包括銀屑病、除皺、腎功能、ALS、膽管癌等。下面，我們將分別介紹這 9款新藥的歷史背景、藥效原理以及臨床試驗數據等信息。
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一?、Spevigo (spesolimab-sbzo，2022-09-01)?
新型選擇性抗體，治療廣泛性膿皰型銀屑病
Spesolimab 是一種新型選擇性抗體，可以阻斷白細胞介素-36 受體 (IL-36R) 的激活，而 IL-13R 是免疫系統參與 GPP（generalized pustular psoriasis）發病機制的一個重要途徑。GPP 斑塊會嚴重影響患者的生活，甚至可能導致危及生命的并發癥。Spevigo的獲批是基于 EFFISAYIL (NCT03782792) 2期臨床試驗的結果，在該試驗中，出現 GPP 斑塊的患者使用 spesolimab 或安慰劑治療 12 周。試驗開始 1 周后，54% 接受 spesolimab 治療的患者已經沒有明顯的膿皰，而接受安慰劑治療的患者只有6%。
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目前，spesolimab 也正在接受其他國家或地區的監管機構的審查：在中國、臺灣和美國獲得了突破性療法資質，被中國和美國列入優先審查列表；在澳大利亞、韓國、瑞士和美國獲得孤兒藥認定，進入了臺灣的罕見病認定和快速審查通道。2021年10月，歐洲藥品管理局驗證了 spesolimab 的上市許可申請，目前正在對 spesolimab 進行審查。
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更長效的神經調節劑，用于治療中度到重度眉間紋
三、Sotyktu (deucravacitinib，2022-09-09)
首款獲批的 TYK2 抑制劑，用于治療中至重度斑塊型銀屑病
百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb，BMS）的 Sotyktu 是世界上第一款口服、選擇性、TYK2 變構抑制劑，也是全球唯一獲批的 TYK2 抑制劑，還是近 10 年來治療中至重度斑塊型銀屑病的口服藥領域的首款創新藥。Sotyktu 的獲批時基于 POETYK PSO 臨床試驗，該試驗證明了 Sotyktu 具有良好的安全性和耐受性。
圖 | Sotyktu 的作用機制（圖片來自網絡）?
銀屑病是一種廣泛流行的慢性、全身性自身免疫性疾病，影響著美國約 750萬人，其中高達 90% 的患者患有斑塊型銀屑病。斑塊型銀屑病的特征是明顯的圓形或橢圓形斑塊，通常被銀白色鱗片覆蓋。近四分之一的牛皮癬患者 (在美國約有200萬人) 患有中度至重度牛皮癬。
在 POETYK PSO-1 和 POETYK PSO-2 臨床試驗的關鍵三期結果中，在 1684 名 18歲及以上的中重度斑塊型銀屑病患者中，Sotyktu 每日口服一次的療效顯著優于安慰劑和每日兩次的 Otezla? (apremilast)。與安慰劑和 Otezla 相比，Sotyktu 在 16周和 24周時都表現出了更為優越的療效，并且 Sotyktu 的反應性可持續長達 52 周。不過，Sotyktu 不建議與其他強效免疫抑制劑聯合使用。Sotyktu 預計將于 2022年9月開始在美國向患者開放售賣。
長效“升白”新藥，降低骨髓抑制抗癌藥物伴隨的患者感染
Spectrum Pharmaceuticals 公司的 ROLVEDON? (eflapegrastimxnst) 注射液獲得 FDA 批準，用于降低非髓系惡性腫瘤患者的發熱性中性粒細胞減少癥 (表現為發熱性中性粒細胞減少癥) 伴隨的感染發生率。此類患者接受骨髓抑制抗癌藥物時，伴有著發熱性中性粒細胞減少癥，以及顯著的感染發生率。
圖：發熱性中性粒細胞減少癥
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ROLVEDON 是 20多年來的首個新型長效 GCSF (LA-GCSF) 獲批上市的產品。ROLVEDON? 使用專利 LAPSCOVERY? 技術開發，具有差異化的分子結構和已被證實的安全性及有效性。Spectrum 公司的商業團隊準備在本年度第四季度將產品推向市場。
圖 |?ROLVEDON?的結構及靶點（圖片來自網絡）
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▲ ROLVEDON 的臨床試驗數據
參考資料：https://www.businesswire.com/news/home/20220909005522/en/Spectrum-Pharmaceuticals-Receives-FDA-Approval-for-ROLVEDON%E2%84%A2-eflapegrastim-xnst-Injection
用于腎功能快速下降的成人，改善肝腎綜合征患者腎功能
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2022年9月14日，Mallinckrodt 公司的 Terlivaz (特利加壓素) 獲得 FDA 批準，作為一種抗利尿激素受體激動劑，用于改善伴有腎功能快速下降的成人肝腎綜合征(HRS)患者的腎功能。Terlivaz是第一種、也是唯一一種 獲得 FDA 批準的用于改善成人肝腎綜合征(HRS)患者腎功能迅速下降的腎功能的產品，HRS是一種需要住院治療的急性和危及生命的疾病。Terlivaz 每6小時注射一次，可以通過降低門靜脈高壓和門靜脈血管血液循環，增加有效動脈容積和平均動脈壓(MAP)來增加肝腎綜合征患者的腎血流量。美國肝病研究協會(AASLD)指南4和美國胃腸病學會(ACG)指南推薦使用 Terlivaz。Terlivaz 是 HRS 中研究最多的藥理學制劑之一，迄今為止已有70多篇發表的文獻和臨床資料摘要它已經在美國以外的國家獲得批準超過30年，并且在五大洲的國家獲得批準。
FDA 的批準部分基于3期 CONFIRM 試驗的結果，這是美國和加拿大有史以來最大的前瞻性研究 (n=300)，旨在評估特利加壓素在 HRS-1型 (HRS-1) 患者中的安全性和有效性。CONFIRM 試驗滿足其主要終點驗證的 HRS 逆轉，定義為腎功能改善、避免透析和短期生存 (p=0.012)。為了實現可驗證的 HRS 逆轉，患者必須有兩個連續的血清肌酐 (SCr) 值≤1.5 mg/dL，且在第14天或出院前至少間隔兩個小時。為了納入主要療效終點分析，患者必須在達到經證實的HRS逆轉后至少 10天內存活，且沒有進行干預性腎臟替代治療(如透析)。初步結果在2019年 AASLD年會肝臟會議 (the Liver Meeting?2019) 的最新會議上公布。研究結果也于2021年3月發表在《新英格蘭醫學雜志》上。CONFIRM 試驗是在2021年 AASLD肝腎綜合征指南發布更新的診斷標準和術語之前完成的。
https://www.prnewswire.com/news-releases/mallinckrodt-receives-us-fda-approval-for-terlivaz-terlipressin-for-injection-for-the-treatment-of-hepatorenal-syndrome-hrs-301624894.html
用于MRI檢測及可視化中樞神經系統和身體血管異常病變
Guerbet 公司的 lucirem?(NDA 216986) 經過?FDA 優先審查后獲得批準，用于對比增強磁共振成像(MRI)，其在治療、診斷或預防嚴重疾病方面顯著提高了現有增強劑的安全性或有效性。lucirem? (Gadopiclenol) 是一種新的大環釓基造影劑，具有高弛張度，適用于成人和2歲及以上兒童，用于對比增強磁共振成像 (MRI)。該產品用于檢測和可視化中樞神經系統 (大腦、脊柱和相關組織) 和身體 (頭頸部、胸部、腹部、骨盆和肌肉骨骼系統)中的血管異常病變。
Gadopiclenol 是 lucirem?的活性物質，有兩個水分子交換位點，用以增加弛緩性和對比度，與其他非特異性 GBCA 相比，使用 Gadopiclenol 的劑量只有常規釓劑量的一半，緩解了從業者對放射性暴露的擔憂。
參考資料：https://www.guerbet.com/news/guerbet-announces-u-s-food-and-drug-administration-fda-approval-of-elucirem-gadopiclenol
降低開角型青光眼或高眼壓患者的眼壓升高
青光眼是一組導致視神經損傷和視野喪失的進行性眼部疾病，是世界范圍內不可逆失明的主要原因。開角型青光眼是最常見的青光眼類型，在人們逐漸發現周圍視力盲點之前沒有早期癥狀，但最終會影響中心視力。而高眼壓是青光眼的主要原因之一，影響著數百萬人。青光眼的發病率隨著年齡的增長而增加，隨著人口的老齡化，青光眼在全球的患病率也在增加。2020年，受青光眼影響的人數估計約為7600萬，預計到2040年將增加到超過1.11億。由于該病的進行性特征，及早發現與治療對于避免損傷視神經至關重要，而降低眼壓 (IOP) 正是治療該病的有效方法之一。
▲?青光眼 vs?正常眼（圖片來自網絡）
2022年9月22日，Omlonti 被 FDA 批準用于降低原發性開角型青光眼或高眼壓患者的眼壓升高。該藥物最初于2018年11月在日本作為一種名為 Eybelis 的眼藥水被推出，用于管理眼壓升高，隨后在亞洲其他幾個國家申請上市批準。最終，它從2021年2月開始在五個國家發行。Eybelis 滴眼液由三騰公司和 UBE 公司共同開發，其有效成分異丙基奧米奈帕（omidenepag isopropyl）是一種具有相對選擇性的前列腺素 EP2 受體激動劑。該溶液通過小梁和葡萄膜流出道增加房水的引流，即眼睛產生的液體。
Omlonti 是目前唯一具有這種獨特藥理作用機制的產品，因此它在美國的批準是進步眼睛健康的一個重要里程碑，因為它是美國第一個獲批的用于治療青光眼的產品。Omlonti 的眼壓控制在臨床試驗中耐受性良好，制藥商通過3個隨機對照雙盲臨床試驗研究充分證明了 Omlonti 良好的有效性和安全性。Omlonti 的獲批為醫生在治療這些視力威脅患者時提供了另一種安全有效的選擇，而通過支持青光眼患者并保護他們的視力，有助于避免其視力下降以及潛在的社會或經濟機會損失。總之，Omlonti 是視覺護理領域的一個重要進步。
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參考資料：https://xtalks.com/omlonti-granted-fda-approval-in-glaucoma-and-ocular-hypertension-3250/
治療肌萎縮性側索硬化癥 (ALS)
2022年9月29日，一種新的實驗性肌萎縮性側索硬化癥(ALS)治療藥物?Relyvrio (amx0035）提前獲得 FDA 批準。該藥物的摘要備忘錄顯示，盡管“其有效性的證據仍存在不確定性”，但 FDA 還是批準了該藥物，這是由于 ALS 這種疾病的嚴重的威脅性和高度的進行性。
肌萎縮性側索硬化癥 (簡稱ALS或盧伽雷氏癥) 是一種罕見的進行性神經系統疾病，它會影響負責自主肌肉運動的神經細胞，如走路、說話、咀嚼和呼吸。ALS 是一種非常罕見的神經系統疾病，目前還無法治愈，患者的治療選擇也十分有限。ALS 是非常致命的，大多數患者在出現癥狀后的預期壽命僅為3到5年。由于用于呼吸的肌肉發生進行性萎縮，大多數患者都將死于呼吸衰竭。僅美國每年就有約5000人被診斷為 ALS，目前，美國累計約有2萬名 ALS 患者在經受該疾病的折磨。
在 Relyvrio 獲批之前，FDA 只批準了兩種治療肌萎縮性側索硬化癥的藥物，分別是：Rilutek (riluzole)，一種口服藥物，被證明可以延長幾個月的生存期; Radicava (edaravone)，有口服混懸和靜脈輸注兩種形式，也被證明可以減緩與疾病相關的衰退。新藥 Relyvrio 是一種苯基丁酸鈉和牛磺酸二醇的混合物，肌萎縮性側索硬化癥患者以前可以分別服用這兩種物質來緩解癥狀。這種組合可以通過防止細胞壓力和功能障礙幫助肌萎縮性側索硬化癥患者對抗細胞死亡，被認為是理解和治療 ALS 的一個突破。Relyvrio 的制劑形式為粉末，可溶于水并通過口服或喂食管給藥。不夠 Relyvrio 并不能治愈疾病，僅能在一定程度上減緩疾病的發展并延長患者的生存時間。
值得一提的是，這種新獲批的治療方法實際上是十多年前由布朗大學的兩名本科生構思出來的，兩人后來共同創立了 Amylyx Pharmaceuticals，即 Relyvrio 的制造商。臨床研究發現，與服用安慰劑的 ALS 患者相比，服用 Relyvrio 組患者的生存期延長了近5個月。FDA 的藥品批準委員會建議批準該藥，但同時也警告該藥物稱仍需繼續大型臨床試驗以重現小型臨床研究的結果（137人）。因此，雖然 Relyvrio 已經獲得批準，但更大規模（600人）的臨床研究仍然在進行之中。Amylyx 公司預計，研究結果最快將于 2024年初公布，屆時將更系統地了解該藥物的有效性。如果該研究不能證明 Relyvrio 可以顯著減緩 ALS 的進展，Relyvrio 將被撤出市場。
參考資料：https://seekingalpha.com/article/4539426-amylyx-adcomm-decision-unlikely-increase-als-drug-approval-chances
用于治療伴有成FGFR2基因融合或其他重排的肝內膽管癌
2022年9月30日，FDA 加速批準了一種新藥 futibatinib (Lytgobi) 用于既往接受過治療的、不能切除的、局部晚期的或轉移性的肝內膽管癌，且伴有成纖維細胞生長因子受體2 (FGFR2) 基因融合或其他重排。Lytgobi 是一款口服、高選擇性、不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，對 FGFR1-4 均有很好的抑制作用。同時，futibatinib?也被 FDA 授予了優先審查和突破性認定。
膽管癌是一種起源于膽管的罕見惡性侵襲性腫瘤，好發于65歲以上的人群，僅美國每年便有約 8000人確診。膽管癌包括肝內(肝內)和肝外(肝外) 兩種形式，大約20%的患者為 iCCA (肝內膽管癌)；而在這20%的患者中，大約10%到16%的患者存在 FGFR2 基因重排（包括融合），這種基因變異促進了腫瘤細胞的增殖。目前對膽管癌的主要療法仍是手術切除，然而膽管癌發病隱匿，早期通常沒有明顯癥狀，多數患者在確診時已失去了手術機會。膽管癌通常對放療、化療不敏感，標準一線化療療效并不理想。一線化療失敗后的局部晚期或轉移性膽管癌患者缺乏標準治療方案。因此，膽管癌也獲得了“小癌王”的稱號，其二線治療的客觀緩解率不到10%，5年生存率僅 9%，晚期膽管癌患者亟需更多新的治療選擇。
▲ 各種膽管癌的臨床特性（來源：10.3390/cancers12113370）
▲?全世界膽管癌的死亡率（圖片來源：10.1038/s41575-020-0310-z）
此前獲批的?FGFR 抑制劑都是可逆性 ATP 競爭性抑制劑，而 futibatinib 則是通過與?FGFR?的 ATP 結合口袋發生共價結合而抑制該信號通路的激活，從而減少腫瘤細胞增殖并加速 FGFR 基因變異腫瘤細胞的死亡。研究者認為，Futibatinib 是精準醫療潛力的一個關鍵例子，代表了這種罕見且具有挑戰性疾病治療的又一進步。
Futibatinib 的獲批是基于一項多中心、開放標簽、單臂臨床試驗 (TAS-120-101 [NCT02052778])，該試驗納入了103名此類腫瘤患者。使用下一代測序確定FGFR2融合或其他重排的存在。本試驗中所有患者接受福替巴替尼(每日一次，口服20 mg)，直到疾病進展或不可接受的毒性。研究顯示，Futibatinib 的總體有效率為 42% (95% CI: 32 – 52)， 43例患者均獲得部分緩解；中位緩解持續時間為 9.7個月(95% CI: 7.6 – 17.1)。72%的患者緩解持續時間超過6個月，疾病控制率高達 82.5%。值得注意的是，Lytgobi的安全性和耐受性都非常好，Lytgobi 的獲批為晚期膽管癌患者提供了一個新的口服治療選擇。本次批準對膽管癌治療來說是也一個重要的里程碑，為改善患者預后提供了新的希望。
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參考資料：
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-futibatinib-cholangiocarcinoma
編輯：小果果，轉載請注明出處：http://www.448371.com/zixun/hydt/19315.html
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