UMass Chan醫學院應用iPSC肌肉細胞技術研究治療肌營養不良癥

UMass Chan 醫學院的科學家們開發了一種技術，可以從誘導多能干細胞 (iPSC) 中分離出人類骨骼肌干細胞或祖細胞。相應的研究員 Charles P Emerson Jr. 博士在 eLife 論文中對 iMyoblasts 進行了命名，這些源自患者的肌肉干細胞使研究人員能夠進行實驗室研究，以研究致病突變對肌肉形成和功能的最早影響。

源自患者的干細胞，例如 iMyoblasts，是許多已知人類肌營養不良癥的臨床前實驗室模型的核心基礎。iMyoblast 技術有能力推進人類肌肉營養不良的基因治療——使用包括 RNA 沉默、DNA 編輯和干細胞治療在內的策略——用于臨床應用。

“這是開發基因編輯治療的關鍵一步，”神經學教授Dr. Emerson說。“在臨床用于患者之前，需要人類肌營養不良癥的實驗室模型來開發這些療法。

Dr. Emerson說，通過對患者的體細胞（包括皮膚和肌肉活檢細胞）進行重新編程，可以很容易地在組織培養中產生 iPSC。

“使用已知在發育過程中指導肌肉細胞成熟的分子，我們可以創造肌肉祖細胞，它們既可以分化成骨骼肌，又可以自我繁殖以再生或修復肌肉，”他說。“這成為我們工具箱中研究和開發肌肉營養不良療法的重要工具。”

有 40 多種已知的肌營養不良癥是由影響肌肉功能的基因突變引起的。這些疾病的發病年齡和臨床嚴重程度各不相同，但最常導致嚴重的身體殘疾和過早死亡。

在幾十年的時間里，肌營養不良癥患者會出現進行性肌肉無力和活動能力下降，這使得日常任務變得困難，甚至在疾病早期也常常無法完成。總體而言，美國每年診斷出的肌營養不良癥病例不到 200,000 例，但這種長期的疾病進展給患者及其家人和醫療保健系統帶來了巨大的長期負擔。

iMyoblasts 的主要好處是除了分化成成熟的肌肉細胞外，它們還能夠再生或繁殖以產生更多的祖細胞。25 多年前，科學家們揭開了胚胎如何形成成熟肌肉的生物學原理。大約 10 年前，另一個飛躍出現了，當時開發了從患者 iPCS 中產生分化肌肉的方法。但這些早期技術在制造能夠分化和再生肌肉的肌肉干細胞的能力方面受到限制。它們在實驗室和診所中的實用性，在這些地方，生物體需要對損傷和年齡做出反應，受到這些限制的阻礙。

相比之下，從患有任何形式的肌營養不良癥的患者身上提取的皮膚細胞都可以轉化為 iMyoblast 祖細胞。當 iMyoblasts 被移植到動物模型中時，它們會產生具有肌營養不良癥突變的成人肌肉細胞。這些疾病模型是開發具有治療肌肉營養不良潛力的新療法的關鍵。

“開發所有這些不同的肌營養不良癥突變的模型很困難，”艾默生說。“不僅有 40 多種獨特形式的肌營養不良癥和大量突變，而且從患者身上獲取肌肉細胞通常需要進行侵入性肌肉活檢。你從活檢中得到的往往是受損的干細胞。有了 iMyoblasts，我們只需要一些患者皮膚細胞，我們就可以有動物和細胞培養模型來研究。”

使用 iMyoblasts，Emerson 和他的團隊能夠開發出四種不同形式的肌營養不良癥的動物模型：面肩肱型肌營養不良癥、R7 和 R9 型肢帶型肌營養不良癥以及 Walker-Warburg 綜合征。這些模型成功地復制了疾病的分子疾病病理學，并對小分子和基因編輯療法有反應。

希望最終 iMyoblasts 可以與基因編輯和干細胞療法結合使用，以緩解或治愈廣泛的肌營養不良癥。

“長期目標是我們可以開發基因編輯技術來修復 iMyoblasts 中的致病突變，然后可以將其移植回患者體內，在那里他們繼續建立健康的肌肉組織。由于 iMyoblasts 是自我更新的，因此希望這些細胞能夠對成人環境中的損傷做出反應，并在較長時間內繼續產生新的健康肌肉細胞，”Emerson 說。