目前，我國對細胞治療產品按照藥品、醫療技術管理的“雙軌制”進行監管。企業主導研制細胞制劑鼓勵按藥品申報，由國家藥品監督管理局(NMPA)按照藥品進行監管，企業開展臨床試驗需要按照藥物臨床試驗相關要求提交申請；醫療機構主導的生物醫學新技術可按第三類醫療技術進行管理，并限定在本醫療機構內開展臨床研究和轉化應用，醫療機構和相關項目由衛健委進行備案監管。整體上，技術早期以醫療機構開展臨床研究為主，但最終鼓勵企業以藥品進行臨床試驗和上市申報。從歐、美、日的經驗來看，細胞治療領域有必要建立從法律、法規到行業指南不同層次的監管與政策框架，分級分類管理，形成細胞治療監管科學從頂層設計到具體醫療技術的藥學研究、臨床前研究、臨床轉化、上市申報、上市后監管等全方位、全鏈條產業政策。通過對我國細胞治療監管相關政策的梳理，可以看到近年來，藥監部門、衛健部門等頻繁發布細胞治療產品的指導文件，表現了其對于該類產品的重視，希望通過出臺技術指導文件規范和促進細胞治療產品在我國的發展。但是，目前出臺的相關文件存在對產品生命周期覆蓋不到位以及政策文件穩定性不高兩大方面的問題。從覆蓋的產業鏈條和產品生命周期來看，更多集中于非臨床研究和臨床試驗研究環節，對商業化生產、產品流通以及上市后監管涉及較少。因此，隨著技術、行業、產業不斷向前推進，更多產品將走進產業化、商業化環節，未來我國細胞治療相關政策勢必日趨全面和完善。從政策穩定性來看，目前國內相關政策多為《征求意見稿》、《（試行）》等形式，文件極有可能隨著技術等發展，進行更新迭代，未來一段時間內我國細胞治療行業相關監管政策將在整體基調明確的基礎上仍然存在較高的“變動性”。正如原國家食品藥品監督管理總局發布的《細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)》中所述“本指導原則僅基于當前的科學認知，隨著技術的發展、認知的深入和經驗的積累，后續將逐步修訂和完善相關產品的技術要求”。
截至2021年12月，我國免疫細胞領域已有兩款CAR-T產品成功獲得NMPA上市批準，并正式作為藥品在臨床應用。兩款產品分別為復星凱特阿基侖賽注射液（奕凱達）和藥明巨諾瑞基奧侖賽注射液（倍諾達），其中藥明巨諾“倍諾達”是藥明巨諾在巨諾醫療（百時美施貴寶下屬公司）的CAR-T細胞工藝平臺的基礎上，自主開發的一款靶向CD19的自體CAR-T細胞免疫治療產品，是中國首個獲批為1類生物制品的CAR-T產品；復星凱特“奕凱達”是其從美國Kite Pharma引進的Yescarta，復星凱特獲得該產品的全部技術授權，并擁有其在中國包括香港、澳門的商業化權利，最終作為3類生物制品（3.2類境外已上市、境內未上市的生物制品申報在境內生產上市）獲批上市。兩款免疫細胞治療產品詳細信息如下：
雖然已有兩款產品上市，但免疫細胞領域整體仍處于研發早期階段。截至目前，我國免疫細胞治療領域累計有36項臨床試驗取得登記備案（按登記號計）。從臨床分期來看，目前免疫細胞治療產品處于I期、II期臨床階段合占97%，其中處于I期階段的共有23個，占64%，處于II期階段和I期+II期聯合開展階段的共12個，占33%。此外，僅有1個產品處于III期階段，該產品為上海海欣生物技術有限公司和中國人民解放軍第二軍醫大學聯合研發的“抗原致敏的人樹突狀細胞”。
從注冊分類來看，免疫細胞產品大部分按照1類創新藥注冊申請，共29個，占81%，為境內外均未上市的首創產品。此外2個產品按照3類藥注冊申請，占5%，為在境外已上市、境內申報上市的進口產品。
從細胞分類來看，免疫細胞中以CAR-T細胞為主，占89%比例，凸顯出近年來中國CAR-T細胞免疫療法發展十分迅速，臨床試驗呈現“井噴”狀態。
干細胞治療產品在國內作為藥品仍然處于臨床試驗階段（雖然早期有三款干細胞藥物提交上市申請，但至今沒有被批準），且已經登記開展的藥物臨床試驗數量僅為13項，進度最為靠前的為臨床Ⅱ期，從歷年干細胞臨床試驗登記備案趨勢來看，在經歷2014年干細胞臨床試驗登記高峰后，2015-2019年我國未有干細胞臨床試驗開展登記，但2020-2021年干細胞臨床試驗登記呈現回暖和快速增長趨勢，具體明細見下表。因此我國暫無干細胞藥物在國內獲批上市，但在備案醫療機構可以開展干細胞轉化臨床應用，據公開信息披露，現已備案的干細胞臨床研究項目全國約有100項。
【說明：雖然有三款干細胞治療藥品先后于2004年和2005年提交上市申請，但藥監部門至今未予以批準，因此不作為在國內在開展干細胞臨床研究范圍?！?/span>
綜上所述，目前我國細胞治療產品在國內已經走通作為藥品上市的整條路徑，但已上市兩款免疫細胞治療產品根據公開信息，雖然已經正式在臨床應用，暫未進入到國家醫保藥品談判范圍內，暫未納入國家醫療保障體系內。
?圖6：瑞基奧侖賽注射液在國內的產業化路徑與進展階段
產品研發投入方面，免疫細胞治療產品研發費用以億為單位，其中阿基侖賽注射液研發費用超過6億元。截至2021年5月，復星凱特就阿基侖賽注射液累計研發投入達6.75億元（含專利及技術許可費用，未經審計）。瑞基奧侖賽注射液研發投入暫無披露，但藥明巨諾2018-2021年上半年累計研發投入為7.02億元。
企業研發開支方面，在已經上市的細胞治療企業中，傳奇生物2019、2020年年均超過10億元的研發開支一騎絕塵。相比之下，永泰生物和藥明巨諾的研發開支減少很多。
從國內已獲批兩款藥品的臨床試驗及上市許可耗時來看，從取得臨床試驗批件至產品最終獲得上市批準大約需要3年，其中臨床試驗耗時（分別為18個月和24個月）高于2020年國內新藥臨床試驗平均水平14.4個月（需要說明的是國內新藥注冊臨床試驗耗時平均水平測算僅納入各期臨床試驗的當期開展時間，不包括各期臨床試驗間隔時間）。
圖8：我國已上市細胞治療產品臨床試驗及上市周期（月）
由于細胞治療產品對潔凈度要求較高，其對制造空間的大小具有嚴苛的下限要求，其中單層建筑面積一般不宜小于800平米，潔凈區使用面積不宜小于500m平米。從已上市兩款細胞治療產品的空間體量來看，研發中心建面需高于2000平方米，生產基地建面需高于10000平方米。例如，復星凱特2019年初落成細胞治療研發中心建面為2000平方米，其位于上海張江創新藥產業基地的產業化基地建筑面積約10000平方米，共包含了幾十條生產線，可以同時平行進行CAR-T產品的制備。
來源：火石創造根據公開資料整理，以上僅基于已上市細胞治療產品情況
2021年是中國細胞治療商業化元年，當年共有兩款細胞治療產品獲批上市，并成功在臨床應用。從企業披露生產基地產能來看，瑞基奧侖賽注射液蘇州生產基地設計產能為不超過5000人/年，阿基侖賽注射液產能情況暫未披露，預估產能為1000人/年，則國內已上市細胞治療產品年供應量不足1萬人。
世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的《2020年全球最新癌癥負擔數據》顯示，2020年中國新發癌癥病例457萬例，其中約有10%為血液瘤，即約有46萬的血液瘤患者，假設有10%適用于免疫細胞治療并可以支付（個人、醫保等多方支付），則我國約有4.6萬人/年的市場需求。結合目前僅有不到1萬人/年的產能，存在約360%的產能缺口，因此已經進入該領域的企業有望快速占領市場，形成先發優勢。
市場定價方面，由于自體CAR-T療法屬于個性化治療，制備流程繁瑣，制備成本高昂。Yescarta在美國售價為37.3萬美元，合計人民幣223.3萬人民幣。根據國內已上市兩款細胞治療產品披露的市場定價來看，兩款產品的單次治療費用均約為120萬元人民幣（僅為藥品費用，不包含住院費用等其他費用），相對國外定價存在一定競爭優勢，對患者滲透和醫保準入較為有利。
醫保準入方面，目前已有多個國家/地區將CAR-T療法納入國家醫保體系。美國于2019年2月將CAR-T細胞治療正式納入醫保，同年8月，美國醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）宣布不僅支付CAR-T細胞療法的費用，還支付所有相關服務與治療費用。日本也于2019年5月宣布批準將Kymriah納入醫保，在醫保支付的基礎上，患者自付比例僅為10%-30%。隨后，英國、加拿大等國也紛紛將CAR-T納入醫保。
根據國家醫保局最新發布的《2021年國家醫保藥品目錄調整通過初步形式審查的申報藥品名單》顯示，阿基侖賽注射液已通過了初步形式審查，但并未進入醫保目錄談判環節，最終未能成功進入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2021年)》。因此，國內細胞治療產品目前仍以患者自付為主，補充商業保險為輔，離我國國家醫療保險支付仍有時日。
商業保險方面，平安健康于2021年7月14日宣布在基礎藥品清單原18種藥品目錄基礎上，免費增加CAR-T治療，是國內首次將CAR-T療法納入商業保險。除此之外，奕凱達獲批后，已納入平安人壽、復星聯合健康、復星聯合健康（超越保2020）、復星聯合健康（藥神一號2021）、眾安保險等多個商業醫療保險，但具體覆蓋率及報銷情況暫不清晰。
全國來看，深圳率先為細胞和基因產業發展立法。2020年10月1日起開始施行的全國首部自貿片區立法《深圳經濟特區前海蛇口自由貿易試驗片區條例》，為深圳細胞和基因治療產業發展提供了新的動力和空間。條例明確規定：自貿片區內醫療機構和科研機構可以根據自身的技術能力，按照有關規定開展干細胞、免疫細胞、基因治療以及單抗藥物、組織工程等新技術研究和轉化應用。
同年，中共中央國務院辦公廳印發的《深圳建設中國特色社會主義先行示范區綜合改革試點實施方案（2020－2025年）》為深圳細胞和基因治療等新興領域的立法工作提供政策依據和保障，《實施方案》中明確提出“支持深圳擴寬經濟特區立法空間，在新興領域加強立法探索，依法制定經濟特區法規規章”。
在新興領域加強立法探索，是中央賦予深圳綜合改革試點的新使命。2021年6月，《深圳市國民經濟和社會發展第十四個五年規劃和二〇三五年遠景目標綱要》正式發布，對“建設中國特色社會主義法治示范城市”作了具體規劃部署，再次把新興領域立法提上規劃日程，提出要加快推動人工智能、無人駕駛、大數據、生物醫藥、醫療健康、信息服務等新興領域立法，形成一批可復制可推廣的立法成果，為國家前沿新興領域立法探索經驗。
為推動細胞和基因產業健康、持續、高質量發展，提升生物醫藥產業整體發展水平，更好地滿足人民群眾對健康生活的需求，按照市人大常委會年度立法計劃安排，深圳市人大常委會計劃預算工委于2020年12月開始組織起草《深圳經濟特區細胞和基因產業促進條例（草案）》（以下簡稱《條例（草案）》）。
由于細胞基因治療該新興領域存在“技術在前、政策在后”的典型特征，該《條例》從起草至公開征求意見歷時近1年?！稐l例（草案）》經市七屆人大常委會會議審議后，由法工委根據常委會審議意見，修改形成《深圳經濟特區細胞和基因產業促進條例（征求意見稿）》（以下簡稱《條例（征求意見稿）》），并于2021年11月正式面向社會公開征求意見。
圖9：深圳細胞基因《條例（征求意見稿）》創新與不足
臨床研究和臨床試驗是細胞與基因產業中的關鍵環節，兩者相互補充。《條例（征求意見稿）》提出支持企業、科研機構、醫療衛生機構合作開展細胞和基因領域的臨床試驗以及研究者發起的臨床研究。此前按照國家政策規定，干細胞的臨床研究或臨床試驗只能在三級甲等以上的醫療機構開展。但是深圳市符合條件的醫療機構較北京、上海、廣州等地相差甚遠?！稐l例（征求意見稿）》中提出鼓勵三級醫療機構開展細胞和基因領域的臨床研究與臨床試驗，設立內部臨床研究管理機構和研究型病房，實際上放開了醫院開展的級別，新政一旦落地，對于盤活深圳市整體的醫療資源十分有利。同時對開展相關臨床研究和臨床試驗的醫療機構放寬考核指標，對相關醫療衛生人員的專業技術資格評審、崗位聘用予以傾斜，將一定程度上調動醫療機構和醫務人員開展細胞基因臨床研究和臨床試驗的積極性。
（2）推動藥物拓展性臨床試驗加速細胞基因商業化進程
目前國家對于藥物拓展性臨床試驗尚未正式出臺相應具體規定，參考國際經驗，有必要完善該項政策以加速產業化進程。《條例（征求意見稿）》提出對正在開展臨床試驗的用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病的細胞和基因藥物，經初步觀察可能獲益，符合倫理要求的，經審查、知情同意后可以在開展臨床試驗的機構內用于其他病情相同的患者。同時規定拓展性臨床試驗用細胞和基因藥物的使用階段，要求細胞和基因藥物注冊申請人已完成支持新藥品上市注冊的臨床試驗階段，并且向國家藥品監督管理部門提交上市許可申請后，可以按照規定使用拓展性同情臨床試驗用細胞和基因藥物，在已有數據支持細胞和基因藥物安全性和有效性的基礎上，進一步提升藥物可及性。該舉措一方面有助于提高藥物可及性和商業化進程，以往細胞類治療藥物在未拿到藥品批準文號前是不允許收費的，允許細胞與基因治療產品在完成臨床試驗并申請上市時開展拓展性臨床試驗，將有助于提升藥物可及性同時提前該企業商業回報的時間點，無疑是加速商業化的趨勢和信號。另一方面，推動藥物拓展性臨床實驗實際上也是突破細胞與基因產業標準化困境的有力舉措，將推動企業自發提高自身的產品標準，向藥品的上市標準靠近，最終促進行業的規范化。
《條例（征求意見稿）》提出支持深圳市藥品檢驗研究院承接國家藥品檢測機構細胞和基因產品質量檢驗檢測、組織細胞和基因產品地方標準與團體標準制訂以及技術仲裁工作。并支持其申請國家生物制品批簽發機構資質。鼓勵引進和建設具有資質的第三方檢驗檢測機構，承擔細胞和基因產品的質量檢驗檢測工作。推動建立深圳市細胞和基因產品檢驗檢測平臺，加強細胞和基因產品檢驗檢測能力，開展檢驗檢測方法、質量標準以及安全性評價技術等研究。支持第三方檢驗檢測平臺提供細胞和基因產品等生物制品的檢測服務，推動制定檢驗檢測行業標準。
《條例（征求意見稿）》設計了涵蓋政策、資金、平臺、空間等全方位的產業發展保障。政策方面，提出要將細胞和基因產業發展納入生物醫藥產業發展規劃。金融方面，鼓勵金融機構為細胞和基因產業發展提供金融支持，加大信貸支持力度，降低企業融資成本。平臺方面，提出支持細胞和基因產業研發、生產外包服務平臺發展。相關部門制定推動細胞和基因產業外包服務平臺發展的專項鼓勵措施。空間方面，提出要劃定區域建設細胞和基因產業特色園區，鼓勵細胞和基因產業創新集群發展，支持細胞和基因產業重大項目、重大平臺、重大載體資源向園區傾斜，該項舉措對以細胞基因為產業定位的專業園區將是重大利好。
但是，《條例（征求意見稿）》與《條例（草案）》相比，部分業界較為關注的內容沒有涉及，例如風險分類管理制度和成本性收費等內容在最終版征求意見稿中并沒有出現。但是，同時也說明出臺任何地方產業促進條例，都要平衡發展和規范兩個端的情況，并非一蹴而就，政策后續落地與完善值得行業關注。
[1]根據《細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)》（國家藥監局2017年第216號）。
[2]根據《醫療技術臨床應用管理辦法》（衛醫政發〔2009〕18號），《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）》（征求意見稿）（國家衛健委）。
[3]2017總局辦公廳公開征求《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法（征求意見稿）》意見。
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