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類器官 VS 組織樣本 VS 動物模型

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類器官技術始于2009年，荷蘭Hubrecht研究所的Clevers團隊成功的將成體干細胞培養成為小腸的隱窩和絨毛結構。

2013年，來自日本、德國、美國的科研人員分別構建出肝芽、迷你腎和微型大腦，使該領域獲得了國際的廣泛關注。Science 將其評選為2013年的十大突破。

2017年，Nature Methods?將類器官（Organoids）評選為當年最受矚目、最具影響力的年度技術。Nature Methods如此評價該技術：利用干細胞直接誘導生成三維組織模型，為人類生物學研究提供了強大的方法。

2019年，Science、Nature、CELL，全球生命科學三大頂級神刊不約而同地推出了關于類器官技術的特刊。Science?特刊內的四篇重磅文獻圍繞干細胞發展史、類器官模型應用、類器官技術與類器官芯片技術前景等展開論述。

2019年，NEJM（新英格蘭醫學雜志）發表Organoids-Preclinical Models of Human Disease，指出類器官技術是人類疾病研究的臨床前模型，是臨床治療的新手段。

大腦類器官

類器官技術，作為近10年來生物學界和臨床醫學最熱門的前沿技術之一，備受醫學科研領域的關注，并有望沖刺下一個諾獎。

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類器官的概念

關于類器官有很多定義，有些過于狹窄，我們認為類器官就是由干細胞或器官特異性祖細胞在體外發育成具有復雜三維結構、展現類似體內器官結構和功能的細胞團。

目前構建類器官的細胞主要來自胚胎干細胞和誘導多能干細胞。胚胎干細胞從定植前的囊胚中獲取。自我更新能力和多向分化能力都很強，但是在細胞獲取上存在一些問題，比如要有特定的時間，獲取的數量也非常有限。同時涉及倫理問題。所以，相對來說，胚胎干細胞在應用上受到了一定限制。誘導多能干細胞，是通過導入特定的轉錄因子將終末分化的體細胞重新編程為多能性干細胞，從而構建類器官。

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?類器官構建三要素

目前類器官培養技術已經成功培養出大量具有部分關鍵生理結構和功能的類組織器官，比如：腎臟、肝臟、肺臟、小腸、腦、前列腺、胰腺和視網膜等。

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從干細胞到類器官

成人干細胞衍生的類器官培養，通常是通過將分離的成人干細胞或所需器官培養的單細胞懸浮液，嵌入到細胞外基質（ECM）水凝膠三維環境中來建立的。

例如腸道器官，從小腸或結腸分離出的隱窩細胞足以培養出類器官，也可以從分離的成人腸干細胞中培養出類器官。上皮類器官培養基是以附加與器官相關的生長因子的培養基為基礎的。因此，從其他組織（如呼吸道、肝臟、胰腺、皮膚、膀胱、大腦、心臟）提取的細胞要求在培養中補充相關生長因子。

大腦類器官培養過程：胚胎干細胞在神經誘導介質中生長，產生神經外胚層，嵌入Matrigel中，并在旋轉生物反應器或軌道搖床中生長，以更好地擴散，獲得三維腦器官。在暴露于維甲酸的情況下，大腦器官通過自我組裝模式，形成自締和組織，形成包括放射狀膠質細胞在內的不同種群的神經祖細胞，這些神經祖細胞擴展形成大腦結構。

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類器官應用前景

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??疾病建模和藥物發現

一是疾病建模和藥物發現。類器官作為可重現性和可控性更好的工程構建體，更適合于功效和安全性篩選。類器官作為更加通用和可預測的臨床前模型，廣泛應用于常規和新興藥物發現過程。例如，波士頓生物技術公司Goldfinch Bio，已經開發出腎類器官平臺來將候選分子推向臨床。

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??藥物篩選和藥敏檢測

二是個性化藥物篩選和藥敏檢測。以腫瘤為例，首先將患者來源的腫瘤樣本組織通過機械剪切得到腫瘤細胞團，再將細胞團酶消化成單細胞。分離消化后，將細胞嵌入到基質膠中并在96/384孔板上進行膠滴的種接，再覆蓋以培養基和細胞因子培養。類器官培養至直徑幾百微米的細胞小球即可用于藥篩。

國內外目前共有超過40項類器官臨床相關研究。有研究發現：在預測抗癌藥物的有效性上，類器官技術具有100%的敏感性，93%的特異性，88%的陽性預測值以及100%的陰性預測值。（發表期刊：Science,Vol.359,Issue 6378,23 Feb 2018，影響因子IF=41.037）

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? 再生醫學?

三是再生醫學。基于類器官作為具有再生能力的組織的無限來源的潛力，研究表明將體外擴增的類器官移植到動物中以修復受損器官具有可行性。

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類器官面臨的挑戰

然而，類器官培養也有其局限性，應該非常謹慎地使用。人體組織器官通常由不同類型的細胞組成，通常由不同的胚層產生，在模擬給定的組織時需要考慮這些。缺乏功能性的血管系統、神經系統或免疫系統是類器官的缺點，這些缺點使類器官遠遠比不上體內模型。

目前世界上一些研究小組正在不斷進行嘗試，試圖解決這一問題。Spence說：“如果將腸道類器官移植到小鼠體內，它們就會被血管包圍（或者血管化），然后獲得更復雜的結構，并且看起來更像成熟的腸道器官。”Takebe的研究小組也發現，他們可以從干細胞衍生的肝細胞，結締組織和內皮細胞的混合物中培養類器官，并且在他們的“肝芽”類器官中也建立了一些原始的血管系統，但是只有在接種活體動物后才能形成適當的循環系統。辛辛那提兒童醫院的JamesWells領導的一個小組通過將腸類器官與神經元祖細胞相結合，產生了具有功能性腸神經系統的腸類器。

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