外泌體行業分析報告

外泌體（exosomes）是一種能被機體內大多數細胞分泌的微小囊泡，具有脂質雙層膜，直徑大約為30-150nm，是純天然的納米顆粒。2013年美國科學家JamesE.Rothman、RandyW.Schekman及德國科學家ThomasC.Südho，因發現并闡釋細胞囊泡運輸系統及其調控機制，共同獲得2013年諾貝爾生理醫學獎，外泌體開始引發學術和產業界關注。

外泌體特殊的結構、多樣且大量的活性生物分子和天然形成機制，決定了其多元化的臨床價值。因此，外泌體在腫瘤治療、細胞替代治療、再生醫學、藥物載體、科研模型等方面顯示了巨大應用潛力。

“十四五規劃”指出，“十四五”期間要推動醫藥工業創新轉型，加大對醫藥創新企業的支持和幫助。隨著我國加入國際ICH、MAH和出臺的一系列關于創新藥政策以及資本的助力，國產創新藥產業進入了快車道，外泌體載藥和利用外泌體技術診斷和治療的企業數量在爆發性增長。本文內容包括創新藥領域概況、外泌體及其平臺技術、研發現狀和行業內公司融資情況，旨在對外泌體的發展趨勢和資本關注情況做研究分析。

2021年中國三大終端藥品銷售額達17747億元，較2020年增加了1310億元，同比增長7.97%。

圖1：2014-2021年中國三大終端藥品銷售總額統計

資料來源：米內網，泰山匯整理

我國醫藥市場長期以仿制藥和專利過期原研藥為主，而創新藥則長期處于研發投入少、獲批上市品類少、銷售基數低的狀況，因此隨著2015年醫改后各類創新藥持續獲批，帶來營收持續增長。

圖2：2018-2020中國醫院渠道藥品結構

資料來源：IQVIA，泰山匯整理

2020年國內市場創新藥占比已經從2018年的5%提升至8%，但原研藥整體銷售占比不足30%；而美國、日本、德國等發達國家原研藥銷售占比超過了50%，其中美國更是接近80%。

圖3：2009-2017美國藥品結構

資料來源：Frost&Sullivan、IQVIA ?泰山匯整理

從國內醫改后獲批的國產一類新藥來看，2021年銷售額已經達到263.2億元，同比增長52.5%，更是2017年該類新藥銷售額的1133倍。

圖4：2016年后獲批的國產1類新藥銷售額

資料來源：Insight數據庫、米內網，泰山匯整理

2015年后，隨著加入國際ICH、MAH、優先審評等一系列國內新藥審評政策的逐步落地和資本的推動，國產創新藥研發進入快車道。國產創新藥臨床申請數逐年增高，2021國產創新藥IND數量同比增長104%。

圖5：2016-2021創新藥IND數量

資料來源：Insight數據庫， 泰山匯整理

同時，國產創新藥也進入上市收獲期，2021年國產創新藥（不含中藥、疫苗）共上市44個，同比增長175.0%。2021年獲批的國產創新藥總數已經超過前五年的總和。具體來說，2021年獲批上市國產1類新藥共32個，同比增長128.6%，2類新藥12個，同比增長500.0%。

2022年1月30日，工業和信息化部、國家發展改革委、科技部等九部門聯合發布《“十四五”醫藥工業發展規化》。提出“十四五”期間推動醫藥工業創新轉型、實現高質量發展的重要任務，也進一步提出了我國創新藥的發展方向。

創新藥領域，“十四五”醫藥工業規化中，重點關注創新驅動轉型、實現產業高質量發展。針對我國創新藥行業現存的原始創新能力不足、產學研醫創新體制機制待完善；產業生態未形成，產業集中度不高等問題著重強調，引導生物和化學創新藥向臨床急缺的、新靶點、新機制、新技術等方向研發。

圖6：2016-2021國產創新藥上市情況

資料來源：Insight數據庫，泰山匯整理

創新藥的行業特點是高風險、高投入、長周期、高回報。

藥物研發遵循一個經典過程，包括靶點驗證、化合物篩選、藥物優化、臨床前療效和毒性測試、臨床I期試驗（安全性和藥代動力學）、II期試驗（在小量患者群體中試驗劑量/療效/毒性），以及III期試驗（在大量患者群體中試驗劑量/療效/毒性），最后獲得監管機構的批準上市使用。

過去十年，藥物開發項目從1期臨床到獲得美國FDA批準上市的成功率平均為7.9%，所需要的時間平均為10.5年。數據由全球規模最大的生物技術行業組織之一BIO（Biotechnology Innovation Organization）、Informa PharmaIntelligence、QLS聯合發布，研究數據涵蓋了過去十年（2011年-2020年）在9704個藥物臨床開發項目中發生的12728個處于過渡階段的項目，這些研究涉及1779家公司。

1期臨床到2期臨床的成功率為52.0%(n=4414)，相對較高，原因之一是該階段主要測試藥物的安全性，不依賴于候選藥物的有效性。與以往藥物開發階段轉化成功率的研究一致，2期臨床到3期臨床的成功率在四個階段中最低，為28.9%(n=4933)，這是因為2期臨床不僅是首次在人體中進行概念性驗證試驗，也是決定臨床試驗是否繼續的關鍵節點。3期臨床到提交新藥上市申請(NDA)/生物制品許可申請（BLA）的成功率為57.8%（n=1928)。在四個開發階段中，轉化成功率最高的是從遞交NDA/BLA到獲得FDA批準的階段，為90.6%(n=1453)。

圖7：各臨床階段研發成功率

數據來源：公開資料，泰山匯整理

藥物從1期臨床到最后獲得監管批準平均需要10.5年。其中，1期臨床到2期臨床平均需要2.3年，2期臨床到3期臨床平均需要3.6年，3期臨床到遞交上市申請平均需要3.3年，遞交上市申請到獲得批準平均需要1.3年。

從2011年至2021年的10年時間里，恒瑞一共獲得了國家藥品監督管理局10款新藥的上市批準。其中8款可查詢到首次獲批前研發費用投入，每款平均研發費用大約在3億元人民幣左右。由于原創性、創新性更高，全球藥企研發出1個新藥實際花費為8.73億美金。

圖8：各臨床階段研發時間周期（年）

數據來源：公開資料，泰山匯整理

（1）中小BioTech企業快速發展：中小BioTech起源于特定領域的創新生物技術，或前沿的科研成果，創始人一般為高校或者研究機構的科學家。企業有其專注的疾病領域，重視創新研發。中小BioTech公司規模小，所需要承擔的風險小，且實際決策者多為研發人員，一般會以研發項目推進為首要原則，立項上也更大膽激進，更有可能做出firstinclass產品和技術。由于研發效率高，項目管線少，推進速度快，很多前沿的突破性的科學技術專利誕生于中小BioTech企業。這些BioTech企業往往都有屬于自己的技術專利和特定的疾病領域，并在此深耕。制藥巨頭在自主研發時，不得不面對專利壁壘。

（2）由微創新走向真創新：目前國內的創新藥研發多選擇國外成熟的、安全邊際高、市場潛力大的靶點，這導致國產創新藥研發靶點扎堆現象。這些創新藥集中上市后又將面臨藥企、醫保、患者之間的博弈。目前國內創新藥研發還是集中在Fast-follow的模式，具備First-in-class模式的藥企寥寥無幾。企業研發靶點前移，增強原始創新性，探索新藥物形式和新技術，是未來的發展趨勢，但是研發風險也會相應增加。

（3）更多新技術涌現，創新迭代更新加速：化藥和生物藥不斷迭代、基因和細胞藥物嶄露頭角，全球創新藥進入新的階段。從底層技術到臨床設計，原始創新時代來臨。

外泌體是指包含了復雜RNA和蛋白質的小膜泡(30-150nm)，所有細胞類型均可分泌外泌體。當其由宿主細胞被分泌到受體細胞中時，外泌體可通過其攜帶的蛋白質、核酸、脂類等來調節受體細胞的生物學活性，介導細胞間的通訊。外泌體的發現科學家在2013年獲得諾貝爾獎。

外泌體模式圖

外泌體電鏡圖

近幾年，基礎科研領域有關外泌體的載藥、診斷、預后監測、免疫療法等方向的論文發表數量呈近爆炸式增長，平均每年外泌體相關論文都在3000篇以上，2020年度國家自然科學基金申請項目的評審結果中，外泌體相關課題中標達到兩千余項。

圖9：外泌體領域發表論文數量的增長

數據來源：PubMed、智銀醫藥資料庫

泰山匯整理

近年來外泌體領域的初創企業數量和規模不斷增長，全球有近50家企業“同臺競技”。由于外泌體的標志物并不明確等原因，外泌體診斷領域發展地相對緩慢。大多企業選擇布局進展更快的外泌體載藥或者外泌體藥物開發領域，成功的幾率會更大些。

圖10：全球外泌體相關企業在各細分領域布局業務情況

資料來源：動脈網，泰山匯整理

全球外泌體相關企業近1/3布局外泌體診斷業務；超過2/3布局外泌體治療。集中布局在腫瘤、腦部疾病、疫苗開發、基因治療/罕見病四大領域。

圖11：外泌體主要布局疾病領域

資料來源：動脈網，泰山匯整理

表1：2021年外泌體領域完成融資的國外公司

資料來源：公開資料，泰山匯整理

外泌體領域的產業轉化研究，國外已經發展很多年，目前已有一些突破性的成果和技術相對成熟的公司。但國內利用外泌體的治療市場處于起步階段，國內外在外泌體的產業化研究方面至少相差5年時間。著力于解決制約外泌體產業發展的關鍵問題，如外泌體的靶向性遞送，分離純化，載藥效率、制劑等問題，完成這些基礎性問題的突破才可能實現產業上的突破，在全球外泌體市場中占得更多份額。

據不完全統計，目前國內外泌體相關企業主要包括12家。除兩家（青蓮百奧、恩賽爾生物）主要從事外泌體分離提純及檢測服務的企業；另外包括6家開發外泌體載藥平臺及藥物的企業，4家專注在外泌體診斷業務的企業，1家兼開發外泌體藥物和診斷業務的企業（微納核酸生物）。

表2：國內外泌體相關企業

資料來源：公開資料，泰山匯整理

其中，在近幾年對外公布融資情況的包括艾賽生物、貝格爾生物、恩澤康泰以及唯思爾康4家公司。恩澤康泰、唯思爾康兩家公司尤受資本青睞，分別于今年獲得近億元融資。

表3：國內外泌體企業最新融資情況

資料來源：公開資料，泰山匯整理

5.1天然外泌體藥代動力學檢測困難

天然外泌體屬于細胞分泌的天然物質，因此現有技術手段難以將天然外泌體藥物與動物體內外泌體區分，或用特異性標記物標記，進行藥代動力學檢測。

5.2外泌體藥物相關標準不完善

目前國內尚未有外泌體藥物進入臨床試驗階段，國際上外泌體藥物進入臨床階段也為數不多，大多處于臨床前研發階段。因此行業標準不完善，CDE尚未出臺相關技術指導原則。國內僅2021年12月15日由中國整形美容協會發布了《再生醫學外泌體技術在皮膚醫美領域的應用》團體標準、2021年由多大學聯合發布的《人多能干細胞來源的小細胞外囊泡》團體標準征求意見稿，藥物指導性不足，同時權威性也不足。因此國內外泌體藥物在進入臨床階段可能會存在大量與CDE的溝通成本及IND申報材料和內容的修改。

5.3缺乏權威第三方檢測專業機構

根據CDE指導原則，藥物在申報IND時，應經過專業第三方檢測機構符合檢驗合格。但目前中國食品藥品檢定研究院及其他專業檢測機構尚未對外泌體檢驗檢測建立標準。

通過細胞培養和外泌體收集，可以有效減低收集的外泌體中雜蛋白和非特異性外泌體的含量，增加干細胞外泌體的產量。國典醫藥已經研發了針對不同細胞類型iPSC、神經祖細胞（NPC）、表皮祖細胞（EPC）的分泌誘導體系，與非誘導體系相比外泌體分泌量提升10倍以上達到數十ug/ml上清。

外泌體在科研方面可采用超速離心法、過濾離心、密度梯度離心法、免疫磁珠法等多種方法分離純化，但科研方法在規模放大和未來規模化生產階段由于成本、效率問題并不適用。

據了解，國典醫藥自主研發了澄清過濾-無菌過濾-切向流過濾-分子篩層析的分離純化體系，可實現15L/批次的中試體量體系，并可在原有條件下進一步放大形成50L/批次體系。并形成了電鏡結構檢測、流式細胞儀濃度粒徑檢測、WB標志物檢測的外泌體質控體系。

利用基因工程技術對外泌體膜蛋白和內含物進行改造，是外泌體具備靶向性并傳遞特定物質。

通過相應改造，可以實現低分子量跨膜蛋白完成高效的裝載效率，目前跨膜蛋白可以實現單靶點、雙靶點以及外泌體內側和外側的偶聯。

近年來，外泌體已經成為一種新型的藥物遞送的載體引起了人們的關注，其可以用來遞送核酸、蛋白質和小分子藥物等。作為運送載體，外泌體將其有效載荷運送到靶細胞或組織，并減少MPS介導的清除。