肝細胞癌治療的臨床現狀

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前言

肝細胞癌(HCC)占原發性肝癌的大多數。在全球范圍內,肝癌是癌癥相關死亡的第四大原因,在新發病例數量方面排名第六。肝癌的5年生存率僅為18%,是胰腺癌之后排名第二的致死性腫瘤。

近年來,肝細胞癌的臨床治療取得了顯著的進展。SHARP是第一個為使用多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑(RTKI)治療肝癌奠定基礎的臨床試驗。自SHARP以來,已經有五次成功的3期臨床試驗。? ? ? ? ? ? ? ? ?肝細胞癌治療的臨床現狀

此外,PD1抑制劑nivolumab和pembrolizumab的第2階段臨床試驗展現出良好的前景,并導致FDA的加速批準。最新的3期臨床試驗顯示抗PD-L1抗體Atezolizumab和抗VEGF抗體bevacizumab(atezo/bev)作為一線的聯合治療強于sorafenib,具有優越的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS),這是自SHARP以來首次實現這一目標的臨床試驗。因此,Atezo/bev目前已成為晚期HCC一線治療的新標準,所有即將進行的臨床試驗都需要根據這一新基準進行測試。

晚期肝癌一線和二線的全身治療

有幾種治療方法正試圖追隨atezo/bev的腳步:cabozantinib聯合Atezolizumab(COSMIC-312;NCT03755791);lenvatinib聯合pembrolizumab,(LEAP-002;NCT03713593);durvalumab聯合抗CTLA-4抗體tremelimumab(HIMALAYA;NCT03298451);nivolumab聯合ipilimumab(CheckMate 9DW;NCT04039607);抗PD-1抗體camrelizumab(SHR-1210)聯合apatinib(NCT03764293)以及抗PD-1抗體tislelizumab的單一療法(RATIONALE-301;NCT03412773)。?? ?肝細胞癌治療的臨床現狀

這些組合目前正在進行第3階段臨床試驗,采用同樣的類似設計:所有試驗均為一線治療,包括不能切除的HCC患者,即中期患者(BCLC B),以及晚期患者(BCLC C)。這里唯一的例外是CheckMate 9DW,它僅限于晚期HCC。至于主要終點, COSMIC-312、LEAP-002和camrelizumab+apatinib試驗根據RECIST 1.1使用PFS和OS,而HIMALAYA、CheckMate 9DW和Rational-301僅使用OS。值得一提的是,目前這些3期臨床試驗均未使用Atezo/bev作為對照,而是sorafenib或lenvatinib。

此外,還有一些聯合治療處于臨床的早期階段(1期或2期),值得注意的是,所有試驗都包括一種檢查點抑制劑。兩項試驗正在評估regorafenib和nivolumab的組合(NCT04170556和NCT04310709)。regorafenib也正在與pembrolizumab(NCT03347292)和tislelizumab(NCT04183088)進行聯合治療的臨床試驗,還有cabozantinib與pembrolizumab(NCT04442581)以及sitravatinib與tislelizumab(NCT03941873)。

中期肝癌的全身治療

IMbrave 150試驗納入了不能切除的HCC患者,即BCLC B和C期,其中>80%的患者為BCLC C期。由于BCLC B期患者的比例相當小(~15%),目前無法對該類型患者組的atezo/bev療效進行最終評估,尤其是與經導管肝動脈化療栓塞(TACE)治療(目前的護理標準)的比較。

ABC-HCC(NCT04803994)是一項研究者發起的比較atezo/bev和TACE的大型3b期臨床試驗,它將準確地回答這個問題。此外,RENOTACE(NCT04777851)是另一個由大型研究者發起的3期臨床試驗,該試驗將測試regorafenib聯合nivolumab對比TACE的效果。這兩種臨床試驗將為BCLC B期患者的全身治療鋪平道路。

然而,設計此類臨床試驗的挑戰在于它們比較的是兩種不同的治療方式。因此,ABC-HCC試驗采用了一種新的主要終點,即測量研究者因治療失敗而停止治療(atezo/bev或TACE)的時間。相比之下,RENOTACE在這方面更為保守,使用了PFS。在未來的幾年中,其他針對中期肝癌與TACE比較的臨床試驗肯定會跟進。

治療中期肝癌的另一種可能是在TACE中增加全身治療。目前有三個3期試驗正在進行中。LEAP-012正在測試在TACE中添加lenvatinib和pembrolizumab(NCT04246177),EMERALD-1試驗在TACE中添加durvalumab或durvalumab加bevacizumab(NCT03778957),以及CheckMate 74W試驗在TACE中添加nivolumab或nivolumab加ipilimumab(NCT04340193),所有這些試驗均與TACE單獨進行比較。

輔助治療

到目前為止,在治療性肝切除術或消融術后的輔助治療中,還沒有一種全身治療被證明是有益的。STORM試驗未能證明sorafenib在這方面的益處。?肝細胞癌治療的臨床現狀

目前正在進行的四項3期試驗正在探索新的方法:CheckMate 9DX試驗正在測試使用nivolumab的輔助治療(NCT03383458);KEYNOTE-937試驗測試使用pembrolizumab的輔助治療(NCT03867084),IMbrave050試驗測試atezolizumab和貝伐單抗輔助治療(NCT04102098),以及EMERALD-2試驗測試durvalumab加或不加貝伐單抗的輔助治療(NCT03847428)。

新輔助治療

目前沒有成熟的數據支持在手術或局部治療前使用全身性藥物。然而,評估新輔助治療的早期臨床試驗正在進行中。NIVOLEP試驗正在評估電穿孔消融前后nivolumab治療的療效(NCT03630640);CaboNivo試驗正在評估局部晚期/臨界可切除HCC肝切除術前聯合cabozantinib和nivolumab的安全性(NCT03299946)。??

肝細胞癌治療的臨床現狀

還有即將開展的測試pembrolizumab在治療性消融或切除前后的療效(NCT03337841);PLENTY202001試驗正在測試肝移植前lenvatinib和pembrolizumab聯合治療的療效(NCT04425226)。

總之,新輔助治療是全身治療的一個未知領域,這些新概念中的哪一個將最終實現還有待觀察。

細胞治療和基因治療

HCC的細胞和基因治的大多數仍處于臨床前或臨床早期階段。此類免疫療法包括嵌合抗原受體(CAR)-T細胞、異基因NK細胞和溶瘤病毒。? ??

肝細胞癌治療的臨床現狀

目前,有六項已登記的針對Glypican 3(GPC3)的CAR-T細胞的1期臨床研究(NCT04121273;NCT04506983;NCT03198546;NCT02905188;NCT03884751;NCT03980288)。有一項2期研究比較了iNKT細胞治療加TACE與單純TACE治療比較的效果(NCT04011033)。

類似地,FT500(一種異基因NK細胞系)和FATE-NK100(一種供體來源的NK細胞)正在包括HCC在內的各種癌癥適應癥中進行1期試驗(NCT03319459;NCT04106167;NCT03841110)。在TRAVERSE 2b期試驗中,溶瘤病毒pexastimogene devacirepvec(Pexa Vec)作為二線單藥治療晚期肝癌失敗后,目前正在與nivolumab聯合進行1/2a期試驗(NCT03071094)。然而,PHOCUS的3期試驗(NCT02562755)研究了PexaVec和sorafenib的組合,由于在中期分析中明顯缺乏臨床益處,被提前終止。這也突出提示了新免疫治療方法在HCC治療中的風險。

小結

近年來,肝癌的全身治療取得了相當大的進展,未來幾年將看到大量來自3期臨床試驗的數據,這些數據很有可能給HCC的臨床治療帶來深刻的變化。? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

肝細胞癌治療的臨床現狀

到目前為止,atezo/bev是第一種也是唯一一種對肝癌有療效的免疫療法。而且此類藥物不再局限于晚期HCC,而是囊括了疾病的早期階段。此外,其它的免疫治療方法,如CAR-T或CAR-NK細胞,現已進入臨床開發階段,并可能進一步擴大對HCC的治療范圍。

總之,目前HCC的腫瘤免疫治療的前景非常看好。腫瘤免疫療法現在在肝癌的治療中占有一席之地,而且它的覆蓋范圍可能會繼續擴大。在未來幾年,臨床試驗將提供大量令人振奮的數據,有望為肝癌患者提供更好的治療選擇和預后改善。

參考文獻:

1.?The Current Landscape of Clinical Trials forSystemic Treatment of HCC. Cancers (Basel).?2021 Apr; 13(8): 1962.

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