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目前，多發性骨髓瘤 (MM) 仍然是一種在骨髓中發展的無法治愈的漿細胞惡性腫瘤。越來越多的證據表明包括外泌體的細胞外囊泡涉及了MM發展的各個過程。近日，來自布魯塞爾自由大學的研究人員在雜志上發表綜述，總結了MM中外泌體的功能、潛在價值和臨床應用。?

多發性骨髓瘤 (Multiple myeloma，MM) 發病原因是惡性漿細胞 (plasma cells，PC) 在骨髓 (bone marrow，BM) 內擴增，導致典型癥狀，如骨病變、貧血、高鈣血癥和反復感染。目前全球發病率為1/160000。MM的癌前無癥狀階段通常稱為未確定意義的單克隆丙種球蛋白疾病 (MGUS)。15%的MGUS患者將發展為MM，或是郁積型多發性骨髓瘤 (smoldering MM，SMM) 的中間狀態。目前，MM患者的分級是通過BM中的PC百分比，其中PC 的定義為CD138+/CD38+細胞。由于CD138 可以從細胞膜上分離，因此需要新的生物標志物來對MM進行鑒定。

盡管開發了新的治療策略，但MM仍然無法治愈，大多數MM患者會復發并且對所有療法都失效。眾所周知，BM微環境在進展和復發中起著至關重要的作用。人們投入大量精力尋找治療靶點通過了解腫瘤微環境通訊機制。近年來，出現了一種新的通信方式，即分泌型細胞外囊泡（EVs）。這些EV范圍涵蓋一群異質的囊泡，由微泡 (MV)、凋亡小體、外泌體和exomeres組成，具體取決于它們的大小和分泌途徑。凋亡小體是最大的EVs (1-5μm)，在細胞凋亡的晚期從質膜釋放，而MVs 是大小范圍為 100nm-1μm 的異質囊泡組，從質膜中起泡。Exomeres（或譯為小外泌顆粒）是最小的（外泌體exosomes在MM發展和治療中的作用及其作為生物標志物的可能價值。

在這篇綜述中，研究人員總結了BM中外泌體相關過程的最新發現，不僅描述當前對抗外泌體的治療策略，還描述如何利用外泌體傳遞藥物。研究人員還討論了外泌體貨物作為液體活檢中潛在MM生物標志物的不同臨床研究。外泌體是由包括MM細胞在內的各種細胞分泌的

上圖：外泌體在MM微環境中的作用。MM細胞存在于缺氧的BM環境中，這將觸發MM EV的釋放。這些EV將通過提供包括VEGF、miR-135b和piRNA-823 在內的促血管生成貨物來刺激血管生成。通過EV貨物（AREG、IL32 和 sXBP1）的遞送誘導破骨細胞增殖和活化，以及通過AREG、DKK1、lncRUNX2-AS1、miR129-5p 等抑制性貨物阻斷成骨細胞分化和活性，激活骨溶解。此外，成骨細胞被刺激分泌cMet和IL11作用于破骨細胞。由CD73和CD39以及通過miR 1305 EV遞送激活MDSC和TAM誘導免疫抑制，它們反過來會抑制 NK和T細胞增殖。MM EVs 通過抑制CD8激活和誘導Treg擴增對T細胞產生直接影響。EV對NK細胞的直接影響尚無定論。最后，MM細胞通過將mir-146a、mir-21、WWC2和 CD166、CD44作為EV貨物來觸發BMSC轉化為CAF。?

研究人員也對未來MM中外泌體研究進行了展望。包括外泌體在內的EV在為解決MM誘導的BM變化和耐藥性都提供了有吸引力的治療靶點，然而，一些未解決的問題包括缺乏選擇性和對外泌體分泌途徑的深入了解不足，限制了其臨床轉化。對不同分泌途徑的了解可以找到一些靶點，該靶點可能對某些不需要的貨物的釋放具有高度特異性。此外，由于使用外泌體作為藥物輸送載體更接近于臨床實施，因此了解這些分泌途徑對于更好地了解某些貨物如何整合到外泌體中也是必要的。在生物標志物研究方面，MM相關研究的數量明顯增加，尤其是小RNA。然而，對于哪種貨物是最好的EV生物標志物，目前還沒有達成共識。目前，EV分析不應取代活檢，但可用于預測風險分級。在生物標志物方面，未解決問題包括尋找臨床上可行的EV分離方法以及排除不相關的其他種類EV釋放的干擾。此外，更復雜的“組學”方法的發展很可能會加快這一領域的發展。總之，本綜述報告的研究強調了外泌體在 MM中的潛在用途，既可作為治療靶點，也可作為液體活檢的潛在材料。

參考文獻：Exosomes in Multiple Myeloma: from bench to bedside. Blood. 2022 Mar10:blood.2021014749.

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