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使用免疫檢查點阻斷(immune checkpoint blockade, ICB)在癌癥治療方面取得了前所未有的進展。然而，反應僅限于一部分患者，并且可能存在免疫相關不良事件(immune-related adverse events, irAE)問題而需要停止治療。迫切需要深入了解影響ICB反應和毒性的宿主內在和外在因素。在過去的十年中，我們對宿主內在因素（例如宿主基因組、表觀基因組和免疫）的影響的理解有了很大的發展，對這些因素以及腫瘤和免疫共同進化有了更深入的了解。此外，我們開始了解宿主內部和外部（如exposome）的急性和累積暴露對宿主生理和治療反應的影響。這些共同代表了對ICB的反應、抗性和毒性的標志。

在癌癥的發展和進展過程中，腫瘤會進化并可能表現出多種機制來逃避腫瘤免疫監視和抑制抗腫瘤免疫反應。腫瘤免疫逃避的一個主要機制涉及免疫檢查點通路的參與。在生理條件下，免疫檢查點分子調節免疫系統，在成功緩解感染或其他威脅后抑制免疫反應。然而，這些免疫檢查點相互作用也可能與癌癥的發生有關，越來越多的努力以這些免疫檢查點為目標以增強抗腫瘤免疫。該綜述總結了過去十年對免疫檢查點阻斷(immune checkpoint blockade, ICB)的反應和抵抗機制方面取得的進展；描述了不同的免疫檢查點和ICB策略，并討論了各種宿主內在和宿主外在因素在對ICB產生抗性中的作用，并提供了對ICB毒性的潛在決定因素的見解；最后，探索了不斷增長的診斷和治療策略，以增強對ICB的反應并消除毒性。

下表：不同免疫檢查點抑制劑和適應癥列表

我們對有助于腫瘤免疫的細胞相互作用的理解的演變

影響抗腫瘤免疫和免疫治療反應的因素

細胞外囊泡與免疫檢查點阻斷

最近的研究已經證明了細胞外囊泡(EV)，特別是EV的外泌體亞群，在腫瘤免疫和ICB抗性中的潛在作用（如上圖）。源自多種腫瘤類型的EV，包括黑色素瘤、膠質母細胞瘤、乳腺癌和頭頸癌，其表面含有功能性PD-L1 (Nature重磅！癌細胞釋放PD-L1外泌體如“無人機”遠程對抗免疫系統 ;?Science子刊：腫瘤免疫治療明星靶點PD-L1也存在于EVs上，可幫助膠質母細胞瘤產生免疫逃逸 ; 【2021-46期】This Week in Extracellular Vesicles)。外泌體PD-L1在抗PD-L1阻斷抗性前列腺癌模型中抑制CD8⁺T細胞活性并誘導引流淋巴結中的T細胞耗竭并促進腫瘤生長(Cell大發現丨抑制外泌體PD-L1的分泌有助于腫瘤免疫治療 )。在接受抗PD-1治療的癌癥患者中，未從治療中獲益的患者治療前循環外泌體PD-L1水平較高，反映了外泌體PD-L1在腫瘤免疫中的作用及其與T的潛在關聯細胞耗竭（Nature重磅！癌細胞釋放PD-L1外泌體如“無人機”遠程對抗免疫系統）。循環PD-L1⁺EV的水平可以反映腫瘤和免疫系統之間的動態相互作用，并可能作為ICB反應的有希望的生物標志物。

癌癥與抗腫瘤免疫的共同進化

免疫檢查點阻斷毒性的潛在機制

癌癥免疫療法領域的范式轉變發現及其對治療策略的成功轉化，使原本只有有限治療選擇的癌癥患者獲得了長期生存。盡管如此，由于對ICB的原發性或獲得性耐藥以及相關的毒性，從這些治療中獲得臨床益處的患者數量仍然有限。已經做出了廣泛的努力來開發診斷方法，以識別將從ICB中受益的患者，以及增強反應和消除毒性的治療策略。然而，將ICB的益處擴展到更多的癌癥患者需要深入了解耐藥性和毒性的潛在機制。宿主內在因素在響應ICB中的作用，包括腫瘤遺傳學和腫瘤微環境的免疫和非免疫成分已被廣泛研究，并且仍在積極研究中。然而，為了充分闡明這些機制，重要的是要認識到包括微生物組、宿主系統因素以及環境暴露（exposome）在內的各種因素在對ICB的反應和毒性方面可能發揮重要作用。未來的研究需要了解這些因素的個體和集體作用，并將促進新的診斷、預后和治療策略的開發，以解決當前與ICB相關的局限性并改善癌癥患者的預后。

文獻：Morad G, HelminkBA, Sharma P, Wargo JA. Hallmarks of response, resistance, and toxicity toimmune checkpoint blockade. Cell. 2021 Oct14;184(21):5309-5337. doi: 10.1016/j.cell.2021.09.020. Epub 2021 Oct 7. PMID:34624224.

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