類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoidarthritis，RA）被稱為“不死的癌癥”，是一種多發(fā)的慢性全身性自身免疫性疾病，以滑膜增生和進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞為特征。RA雖然被認(rèn)為是一種非致命性疾病，但嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并導(dǎo)致患者預(yù)期壽命縮短。RA中，關(guān)節(jié)滑膜增生血管翳的形成與早期軟骨和骨的侵蝕有關(guān)，在血管翳和軟骨的交界面上，存在促炎M1型巨噬細(xì)胞和抗炎M2型巨噬細(xì)胞，M1巨噬細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子，加劇RA的發(fā)展。M2巨噬細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素IL-10，抑制促炎因子的產(chǎn)生，限制炎癥反應(yīng)。通過清除促炎M1巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)抗炎M2巨噬細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)巨噬細(xì)胞極化，有望緩解RA滑膜炎癥。為此，西南醫(yī)科大學(xué)李春紅教授課題組近期在藥劑學(xué)領(lǐng)域國際著名期刊Journal of Controlled Release上發(fā)表了題為“M2-type macrophagederived exosomes biomimetic co-delivery nanoparticlesfor targeted rheumatoid arthritis therapy via macrophage re-polarization”的研究論文（2021, 15;S0168-3659(21)00615-5）。該論文通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化，提供了一種很有前景的生物相容性藥物載體。

圖 1 課題模式圖

為了在RA復(fù)雜的微環(huán)境中實(shí)現(xiàn)巨噬細(xì)胞高效極化，研究者從抗炎M2型巨噬細(xì)胞中提取M2型外泌體（M2Exo），利用其共載pORF5-mIL-10質(zhì)粒DNA (IL- 10 pDNA)和糖皮質(zhì)激素藥物倍他米松磷酸鈉（Betamethasone sodiumphosphate，BSP）制備了M2 Exo/pDNA/BSP仿生納米遞藥系統(tǒng)。靜脈注射后，質(zhì)粒可在細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)小鼠抗炎細(xì)胞因子IL-10（mIL-10），實(shí)現(xiàn)升高IL-10水平的目的。而BSP可以與細(xì)胞質(zhì)中的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合形成二聚物，然后進(jìn)入細(xì)胞核后，一方面，GCs可以極大地抑制促炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6等的分泌和炎癥介質(zhì)iNOS及環(huán)氧酶的表達(dá)；另一方面，GCs可以增強(qiáng)抗炎蛋白IL-10的表達(dá)，IL-10進(jìn)一步抑制促炎癥因子的分泌。同時M2 Exo也具有宿主M2型巨噬細(xì)胞的抗炎特性。因此，該遞藥系統(tǒng)通過多機(jī)制協(xié)同作用可以實(shí)現(xiàn)促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞極化為M2型巨噬細(xì)胞的目的。通過靶向給藥，實(shí)現(xiàn)IL-10 pDNA和BSP的高效給藥，提高RA的治療效果，減少BSP的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

外泌體作為一種具有無毒、非免疫原性、可生物降解和生物相容性的細(xì)胞外囊泡，是一種很有吸引力的藥物載體。該團(tuán)隊(duì)使用了分子工程化M2巨噬細(xì)胞源性外泌體（M2 Exo），其繼承了M2型巨噬細(xì)胞的特征，具有歸巢性和抗炎能力，能夠有效地將IL-10 pDNA和GCs傳遞到疾病部位。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，M2 Exo/pDNA/BSP通過IL-10 pDNA和BSP的協(xié)同作用，可減少促炎細(xì)胞因子(IL-1β、TNF-α)的分泌，增加IL-10細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞由M1 向M2型極化。在RA小鼠模型中，M2 Exo/pDNA/BSP在炎癥關(guān)節(jié)部位蓄積良好，具有較好的治療效果。

圖2 體內(nèi)藥效學(xué)

圖3 ?M2 Exo/pDNA/BSP誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞從M1向M2極化作用

?參考文獻(xiàn)：M2-type exosomes nanoparticles for rheumatoid arthritistherapy via macrophage re-polarization, J Control Release, 2021, 15;S0168-3659(21)00615-5.

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