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隨著人口老齡化的加劇，阿爾茨海默病(AD)患者的數量也在不斷增加。根據目前的估計，65歲以上的人中約有11%患有AD, 85歲以上的人中這一比例上升到42%。然而，目前還沒有能夠減緩或阻止AD進展的有效治療方法。此外，合成分子組成的AD靶向藥物在生物降解、清除、免疫反應和神經毒性方面引起了人們的關注。間充質干細胞來源的細胞外囊泡(MSC-EVs)是重要的細胞間通信介質，由于其生物相容性、多功能性、便于存儲、優越的安全性以及運輸信使和非編碼RNA、蛋白質、脂質、DNA和來自細胞的其他生物活性化合物的能力，在AD治療方面具有很大的前景。

近日，來自海軍醫科大學的研究人員在Theranostics雜志發表一篇綜述(2023 Feb 5;13(4):1264-1285)，重點介紹了MSC -EV的功能化和工程策略(如預處理、藥物加載、表面修飾和人工EV制造)，這些策略可以通過清除異常蛋白積累和實現神經保護和免疫調節等多種治療效果來改善AD。文章總結了工程化MSC- EV的最新策略，討論了其在AD治療種的進展，介紹了相關臨床應用的前景和挑戰，并得出結論，工程化MSC-EV在AD治療中顯示出巨大的潛力。

阿爾茨海默病(AD)是一種神經退行性疾病，導致高達80%的癡呆病例，其典型特征是記憶喪失、認知障礙、行為異常和日常活動困難。世界衛生組織報告稱，全球阿爾茨海默病患者數量接近3500萬，每年新增病例1000萬。AD的典型病理改變是神經原纖維纏結中β-淀粉樣斑塊的堆積和Tau蛋白的過度磷酸化。這種病理性蛋白沉積損害大腦皮層和海馬神經元，而小膠質細胞和星形膠質細胞在大腦免疫反應過程中釋放炎癥介質，又可能加劇AD患者的慢性神經炎癥。

傳統AD治療依賴于三種膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏)和一種非競爭性n -甲基- d -天冬氨酸受體2調節劑(美金剛)。近年來，已有兩種新的AD治療藥物被開發出來，即低甘露酸鈉和Aduhelm。低甘酸鈉可提高輕中度AD患者的認知能力，于2019年在中國獲批，是首個靶向腦腸軸的AD藥物。Aduhelm已獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準，是首個以淀粉樣蛋白-β (Aβ)聚集物為靶點的AD藥物，但相關治療效果尚待討論。

然而，上述藥物僅以提高生活質量和延長壽命為目的，而不能預防疾病進展，因此，新的AD治療策略受到了廣泛的關注。其中一種策略依賴于間充質干細胞(MSCs)，其表現出免疫調節和組織再生能力。臨床前研究表明，MSC移植具有良好的治療效果，如改善海馬神經發生和突觸活性，抑制神經炎癥。然而，基于MSC的治療受到細胞異質性、免疫反應和腫瘤形成風險的限制，且其作用主要依賴于細胞外囊泡(EV)的分泌，而不是實質腦細胞的替代。值得注意的是，MSC還分泌含有生長因子和細胞因子等生物分子的膜結合EV。外泌體是直徑為40-160 nm的納米級EV，由多種細胞系釋放，包括在大腦中發現的細胞系，有助于細胞間通信。由于MSC-EV擁有親代細胞的治療潛力，并表現出高穿透血腦屏障(BBB)和低免疫原性的優點，因此在AD的治療中具有很大的前景。據報道，MSC-EVs可以通過主動轉運穿透血腦屏障，可能是通過穿越大腦微血管內皮細胞單層，短暫形成內皮間隙，并靶向特定的受體細胞。大多數研究依賴于AD模型中MSC-EV治療的治療結果，而不是研究實際的大腦傳輸，盡管一些研究人員也直接證明了EV分布。迄今為止，MSC-EV療法通過減少病理性蛋白積累、緩解神經炎癥和氧化應激、保護神經等在許多神經疾病模型中取得了優異的療效。MSC-EV的進一步功能化也被研究用于提高治療性能。各種工程技術，包括預處理、藥物加載、表面改性和人工EV制造，已被用于提高MSC-EV作為AD治療的有效性。

此綜述對MSC-EV工程的方法學進行了全面的討論，并對基于MSC-EV的AD治療結果進行了總結。文章首先綜述了MSC-EV的生物起源及其分離純化方法，隨后綜述了MSC-EV在AD中的生理功能，如神經元功能恢復、Aβ和Tau蛋白降解等。隨后討論了MSC-EV治療的最新發展，重點是工程化MSC-EV及其工程化技術。此外，還討論了天然和生物工程化的MSC-EV在AD治療中的應用以及MSC-EV作為AD治療的生物活性納米載體的優勢和未來的挑戰，展示了這種治療的巨大潛力及其多種應用。

圖1.工程化MSC-EV的工程化方法、結果以及在AD種的作用

圖2.外泌體的生物起源和結構。

表1：EV分離方法概述

表2：天然MSC-EV對AD動物模型的作用

表3：工程化MSC-EV在AD動物模型中的應用

圖3. EV工程的策略:(A)對親本細胞進行預處理以增強固有的處理效果;(B)裝載治療貨物;(C)表面修飾;(D)通過自上而下地破壞母細胞膜來制造人

參考文獻：

Engineered mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles: A state-of-the-art multifunctional weapon against Alzheimer’s disease.?Theranostics. 2023;13(4):1264-1285. Published 2023 Feb 5. doi:10.7150/thno.81860