引? 言
2013年10月7日，諾貝爾生理學或醫學獎花落詹姆斯·E·羅斯曼、蘭迪·W·謝克曼、托馬斯·C·蘇德霍夫三位科學家。獲獎理由為：發現了細胞囊泡運輸系統的運行與調節機制。
一石激起千層浪，從前被認為是細胞代謝“垃圾”的外泌體搖身一變成為各大藥企追逐的寵兒。近期有關外泌體霧化修復“小陽人”肺部損傷的研究頻出也讓外泌體市場熱度不斷升溫。 產業欣欣向榮的同時也有不少“偽外泌體”的虛假宣傳參雜其中。本篇文章將為大家全面梳理外泌體的相關知識，希望你通過本次閱讀在未來遇到“外泌體”時能擦亮雙眼。
什么是細胞外囊泡
細胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EV），是由細胞釋放的各種具有膜結構的囊泡結構統稱，這些囊泡的直徑可以從30、40nm到8、9um。根據細胞外囊泡的生物合成或釋放途徑分為： ·?外泌體（exosomes）直徑為30-150nm，起源于內吞途徑，其密度約為1.11-1.19g mL-1； ·?微粒/微囊泡（microparticles/microvesicles）直接從質膜釋放，直徑約100-1000nm； ·?凋亡小體（apoptoticbody/bleb）直徑約為50nm-2μm，由細胞凋亡產生； ·?腫瘤小泡（large oncosomes）直徑約1-10μm，由腫瘤細胞釋放產生；以及其他各種EV亞群。
什么是外泌體
外泌體（Exosomes，EXOs）是細胞分泌的一種微小囊泡，直徑在30-150nm左右，內含細胞特異的蛋白質、脂質和小分子核酸，如miRNA、mRNA、IncRNA等。這些物質能作為細胞的營養和生物活性信號傳導給其它細胞，從而指導細胞的生命活動，執行吸收、修復、生長等細胞行為。 清華大學藥學院教授、副院長尹航曾在直播中這樣形容：外泌體好像細胞間的“閃送”，其廣泛存在于我們的體液中用來傳遞細胞間信息，也極有潛力進行藥物調控。
外泌體的來源
幾乎所有細胞都可以分泌外泌體，其主要來源于細胞內溶酶體微粒內陷形成的多囊泡體，經多囊泡體外膜與細胞膜融合后釋放到胞外基質中。大量存在于血液、唾液、腦脊液、母乳等體液中。
外泌體的應用優勢
1、外泌體是天然馴化的生物大分子載體，在體液中廣泛存在，免疫源性低，安全性高； 2、外泌體能夠循環至人體所有腔室，跨越血腦屏障； 3、外泌體具有一定的組織選擇性，有望實現非肝靶向，更精準遞送至“目標地”； 4、外泌體同時具備內源和外源改造的潛力，可以實現更豐富的功能。
外泌體的應用方向
用于組織修復再生
干細胞研究的蓬勃發展加速了外泌體的研究，間充質干細胞 （MSCs） 通過旁分泌效應，將攜帶細胞因子和核酸等信號的外泌體傳遞至鄰近的目標細胞，促進損傷部位修復。研究證實間充質干細胞外泌體 （MSC-exo） 具有免疫調節、抗炎和抗纖維化、抑制氧化應激、增強血管生成等作用。
圖源：中華燒傷與創面修復雜志
用于癌癥診斷及預后標志物
外泌體miRNA富集的變化可反映生理病理的改變，針對外泌體內容物的檢測比傳統的腫瘤標志物更具有特異性。因其穩定性高并易于從尿液或血液中收集，是開展液體活檢的最佳候選者。
圖源：中華檢驗醫學雜志
用于藥物遞送系統
外泌體天然適用于運輸蛋白質、mRNA、miRNA、各種非編碼RNA、線粒體DNA以及基因組DNA，這使得它們可用于遞送干擾RNA以及其他治療性物質。納米尺寸和柔韌性使它們能夠跨越主要的生物屏障，如血腦屏障?（BBB）等。另外，外泌體的歸巢能力暗示了它們在藥物遞送中的潛在效用。
用于腫瘤免疫療法
腫瘤來源的外泌體可攜帶抗原，并已被用作針對腫瘤的免疫反應的特異性刺激來源。利用外泌體可以將膜蛋白或其內容物轉移至受體細胞和/或可以直接與受體細胞膜融合的特點，對腫瘤細胞進行修飾，改變腫瘤細胞表型，提高腫瘤免疫原性。
外泌體全球競爭格局
近幾年，基礎科研領域有關外泌體的載藥、診斷、預后監測、免疫療法等方向的論文發表數量呈近爆炸式增長，平均每年外泌體相關論文都在3000篇以上，2020年度國家自然科學基金申請項目的評審結果中，外泌體相關課題中標達到兩千余項。
圖：1970-2021外泌體領域研究論文數量情況
據探針資本統計，全球目前共有近50家開展外泌體相關研究的企業。 其中，近1/3專注于外泌體診斷相關業務，超過2/3主要開展外泌體藥物相關的研究。而在藥物研究中，企業主要集中布局在腫瘤（30%）、腦部疾?。?6%）、肺部疾?。?%）、皮膚?。?%）、疫苗開發（13%）、醫美修護（8%）、肝臟疾?。?%）、腎部疾?。?%）以及基因治療/罕見病（13%）等9類適應癥及應用場景。
據Grand View Research預測，全球外泌體整體市場規模在2030年將達22.8億美元。
外泌體在中國
為深化生物經濟創新合作，“十四五”設立《生物經濟創新能力提升工程》專欄，其中在“關鍵共性生物技術創新平臺建設”中指出：緊扣支撐服務國家重大戰略任務和重點工程，圍繞加快創新藥上市審批、強化上市后監管，建設藥品監管科學研究基地，建設抗體藥物、融合蛋白藥物、生物仿制藥、干細胞和細胞免疫治療產品、基因治療產品、外泌體治療產品、中藥等質量及安全性評價技術平臺。
雖然外泌體領域國內外企業都還處于早期發展階段，其純化、鑒定、標準化生產、藥物的裝載和釋放等方面還存在諸多挑戰，但醫學界和產業界均對外泌體寄予了厚望。 外泌體將帶來全新的解決方案，發揮其本身具有的天然優勢，為罕見病的治療帶來更大的福音，創造更大的產業效益和社會效益。
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