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前兩天我們一起回顧了近10年諾貝爾生理學(xué)或科學(xué)獎(jiǎng)，大家應(yīng)該還記得在2013年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了美國(guó)科學(xué)家詹姆斯·羅思曼、蘭迪·謝克曼及德國(guó)科學(xué)家托馬斯·祖德霍夫，以表彰他們在細(xì)胞間囊泡運(yùn)輸調(diào)控機(jī)制領(lǐng)域作出的突出貢獻(xiàn)。

諾獎(jiǎng)的加持，使得外泌體研究的熱度不斷攀升，近兩年，外泌體風(fēng)頭更是“一時(shí)無(wú)兩”。曾經(jīng)被認(rèn)為只是“細(xì)胞垃圾箱”的微小“泡沫”，卻逐漸被寄托成抗衰、護(hù)膚、對(duì)抗?jié)撛诩膊〉年P(guān)鍵手段。

擁有“通關(guān)金牌”的“信息使者”

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作為細(xì)胞外囊泡的一種主要類型，外泌體（Exosome）是直徑為30-150 納米大小的膜結(jié)構(gòu)，由天然的人類蛋白質(zhì)和脂質(zhì)組成。

大多數(shù)細(xì)胞都會(huì)分泌外泌體，因此外泌體存在于各種生物體液中——不僅能夠滲透到組織，還能擴(kuò)散到血液，甚至穿過(guò)血腦屏障。

外泌體"C位"當(dāng)?shù)?-修復(fù)受損肌膚，醫(yī)用價(jià)值潛力無(wú)限

通過(guò)其攜帶的蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)和代謝物等，外泌體不僅能夠發(fā)揮細(xì)胞間的通訊功能，還可以參與免疫應(yīng)答、病毒感染、代謝和心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病以及腫瘤生長(zhǎng)發(fā)展等多種生理和病理過(guò)程。因此，外泌體具有多方面的臨床應(yīng)用前景——可以作為一種藥物遞送工具，或是一種疾病的治療制劑，診斷疾病的一種新型生物標(biāo)志物，或是用于再生醫(yī)學(xué)相關(guān)的損傷修復(fù)及醫(yī)美修護(hù)。

穩(wěn)居C位–間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體

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幾十年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞?(MSCs)?憑借其分化能力、強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)特性以及良好的培養(yǎng)和操作能力，在再生醫(yī)學(xué)中引起了極大的關(guān)注。最近的研究表明，MSCs 的多效性與其分化能力無(wú)關(guān)，而是由可溶性旁分泌因子的分泌介導(dǎo)。外泌體，納米級(jí)細(xì)胞外囊泡，是這些旁分泌介質(zhì)之一。

MSC 衍生的外泌體可以被操縱和應(yīng)用，以建立一種新的無(wú)細(xì)胞治療方法，用于治療多種疾病，包括心臟、腎臟、肝臟、免疫和神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及皮膚傷口愈合。

外泌體避免皮膚衰老損傷

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在臨床上，干細(xì)胞外泌體主要治療燒傷、燙傷、皮膚潰瘍，再生健康皮膚；用在護(hù)膚方面，主要是對(duì)外傷受損、衰老、中毒皮膚進(jìn)行修復(fù)，全面調(diào)理皮膚、改善膚質(zhì)，令肌膚恢復(fù)年輕、健康的狀態(tài)。

有研究表明，外泌體可以恢復(fù)老年人皮膚成纖維細(xì)胞的功能，經(jīng)外泌體預(yù)處理的皮膚成纖維細(xì)胞能夠抵抗UVB的光老化，并且不會(huì)過(guò)度表達(dá)基質(zhì)降解酶MMP-1/3，相反，它們會(huì)像年輕的成纖維細(xì)胞一樣高表達(dá)I型膠原。

胎盤干細(xì)胞外泌體

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當(dāng)前的研究發(fā)現(xiàn)，胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體具有多種有效的細(xì)胞因子、蛋白質(zhì)和小分子核酸物質(zhì)，可有效介導(dǎo)細(xì)胞增殖，凋亡和功能調(diào)節(jié)。一項(xiàng)來(lái)自第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)的報(bào)道表明，胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體促進(jìn)高糖培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞增殖、遷移，緩解細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷和衰老狀態(tài)。

從胎盤干細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中提取出的干細(xì)胞外泌體，能在最大程度上保留干細(xì)胞外泌體的體外活性，能夠促進(jìn)皮膚相關(guān)的成纖維細(xì)胞、角質(zhì)化細(xì)胞再生，同時(shí)分泌膠原蛋白、彈性纖維蛋白和基質(zhì)成分，達(dá)到修復(fù)皮膚的功能。

外泌體修復(fù)皮膚損傷機(jī)制

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MSC-exo促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖

在皮膚損傷后第 3 天后，成纖維細(xì)胞開(kāi)始增殖產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)（包括纖連蛋白，I 型和III 型膠原蛋白等）。同時(shí)，上皮細(xì)胞開(kāi)始增殖并向受傷區(qū)域邊緣遷移，加速傷口閉合，減少皮膚感染。因此，細(xì)胞增殖和皮膚再上皮化對(duì)皮膚再生至關(guān)重要。

圖：MSC-exo促進(jìn)皮膚損傷修復(fù)

研究表明，來(lái)自不同來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體都可以促進(jìn)皮膚細(xì)胞增殖，并加速上皮再生。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體（UCMSC-exo）可以通過(guò)上調(diào)N-cadherin，cyclin-1，PCNA，I 型膠原和 III 型膠原的基因表達(dá)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證明，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSC-exo）可以歸巢到皮膚切口部位并顯著促進(jìn)皮膚傷口愈合。

MSC-exo促進(jìn)血管新生

血管再生是MSC-exo促進(jìn)皮膚損傷修復(fù)的主要機(jī)制之一。血管再生（包括動(dòng)脈、靜脈以及毛細(xì)血管的再生），主要是通過(guò)促進(jìn)平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移來(lái)修復(fù)損傷的血管完成的。

圖：MSC-exo促進(jìn)血管新生

MSC-exo富含多種與血管生成相關(guān)的蛋白和RNA（包括 mRNA和miRNA），MSC-exo可誘導(dǎo)許多營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)。Deregibus等人報(bào)道，內(nèi)皮祖細(xì)胞衍生的微囊泡，通過(guò)與PI3K/AKT 和eNOS信號(hào)通路相關(guān)的mRNA 的水平轉(zhuǎn)移來(lái)促進(jìn)血管生成。

MSC-exo抑制瘢痕形成

嚴(yán)重的創(chuàng)傷和大面積燒傷通常會(huì)導(dǎo)致瘢痕形成。瘢痕形成不僅影響美觀而且也妨礙皮膚功能。研究表明，MSC-exo能抑制瘢痕形成。UCMSC-exo在傷口愈合早期階段能促進(jìn) I型和 III 型膠原的產(chǎn)生，加速傷口愈合。然而，在后期階段，則可抑制膠原蛋白的表達(dá)，減少瘢痕的形成。

圖：MSC-exo抑制瘢痕形成

MSC-exo對(duì)受損皮膚的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

炎癥是機(jī)體對(duì)有害刺激作出的自我防御反應(yīng)，從而恢復(fù)機(jī)體的穩(wěn)態(tài)。在皮膚損傷24-36小時(shí)后，嗜中性粒細(xì)胞最初被募集到損傷部位。隨后，嗜中性粒細(xì)胞通過(guò)吞噬作用消除外來(lái)顆粒，病原體或受損組織和細(xì)胞。在皮膚損傷48-72小時(shí)后，巨噬細(xì)胞被吸引到傷口部位，并繼續(xù)發(fā)揮吞噬作用。因此，炎癥反應(yīng)是皮膚再生過(guò)程的重要步驟。

圖：MSC-exo對(duì)受損皮膚的免疫調(diào)控

MSC-exo能促進(jìn)受體巨噬細(xì)胞向抗炎M2表型的轉(zhuǎn)換。傷口組織中的B細(xì)胞和T細(xì)胞在傷口愈合中起關(guān)鍵作用。活化的Treg細(xì)胞可通過(guò)減少IFN-γ的產(chǎn)生，促炎性M1表型巨噬細(xì)胞的積聚，從而促進(jìn)傷口愈合。MSC-exo可以促進(jìn)B細(xì)胞的活化，分化和增殖，抑制T細(xì)胞增殖；MSC-exo可將活化的T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Treg細(xì)胞，從而發(fā)揮免疫抑制作用。

總體而言，MSC-exo可抑制炎癥反應(yīng)，但具體分子機(jī)制尚不清楚。炎癥因子的調(diào)節(jié)在組織再生中起重要作用；而細(xì)胞因子的過(guò)量產(chǎn)生可能導(dǎo)致組織損傷。

外泌體修復(fù)皮膚的臨床展望

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隨著不斷的臨床摸索，擁有各種生物學(xué)功效的干細(xì)胞衍生品的應(yīng)用價(jià)值，從被認(rèn)識(shí)逐漸再到被認(rèn)可。目前干細(xì)胞衍生品在燒傷燙傷，難愈合性潰瘍及術(shù)后創(chuàng)傷修復(fù)領(lǐng)域的潛在應(yīng)用價(jià)值比較大。

通過(guò)了解MSC-exo在皮膚損傷修復(fù)機(jī)制，可以預(yù)見(jiàn)：MSC-Exo在皮膚損傷修復(fù)方面（包括燒傷燙傷、糖尿病足、系統(tǒng)性硬皮癥）有著很大的前景。在皮膚老化，皮膚光損傷方面也有很多期待，也可以延伸擴(kuò)展到外泌體護(hù)膚品等產(chǎn)品方面，非常期待今后有更多的驚喜！

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