國內外泌體領域進展總結（2022年8月）

8月份國內新出的細胞外囊泡/外泌體領域論文不完全統計有314篇。IF>10的有49篇；IF>15的有19篇。本期主要內容包括：NAFL/NASH、血管老化、軟骨微環境、阿霉素耐藥性、胰腺癌/胃癌診斷、協同光動力治療、?乳腺癌與T細胞耗竭、腦膠質瘤、EV-新抗原癌癥疫苗、膀胱癌、結腸癌、膿毒癥相關的凝血障礙、多囊卵巢綜合征等方面內容。內容十分豐富，不容錯過。全部文獻列表及部分文章原文可在外泌體之家論壇同名貼下下載。

1.【綜述】中國海洋大學楊金波教授：非酒精性脂肪肝/脂肪性肝炎 (NAFL/NASH) 的靶向治療和新的信號通路

Xu, X., et al. (2022). “Targeted
therapeutics and novel signaling pathways in non-alcohol-associated fatty
liver/steatohepatitis (NAFL/NASH).”
Signal Transduct Target Ther 7(1):
287. IF=38.104

非酒精性脂肪肝/脂肪性肝炎（NAFL/NASH）已成為全球肝病的主要原因。NASH是NAFL的一種高級形式，可以進行性發展，更容易發展為肝硬化和肝細胞癌。目前，生活方式干預是預防和控制NAFL而不發生纖維化的最重要和最有效的策略。盡管專門用于治療NAFL/NASH的合適藥物仍然有限，但在闡明發病機制和確定治療靶點方面正在取得越來越多的進展。這篇綜述討論了病因學和前瞻性治療靶點的最新進展，以及前/臨床試驗和專利中的候選藥理學，重點關注糖尿病、肝臟脂質代謝、炎癥和纖維化。重要的是，越來越多的證據表明，腸-肝軸和微生物衍生代謝物的破壞驅動了NAFL/NASH的發病機制。細胞外囊泡(EV)作為信號傳導介質，導致脂質積累、巨噬細胞和肝星狀細胞活化，在NAFL/NASH發展過程中進一步促進炎癥和肝纖維化進展。靶向腸道菌群或EV可作為治療NAFL/NASH的新策略。最后，其他機制，如細胞療法和遺傳方法，也具有巨大的治療潛力。結合不同機制的藥物和個體化用藥可能會提高療效，從而更好地造福于NAFL/NASH患者。

2.第二軍醫大學王培教授等：富含運動因子纖連蛋白III型結構域蛋白5/鳶尾素的細胞外囊泡通過增加SIRT6穩定性來延緩血管老化

Chi, C., et al. (2022). “Exerkine
fibronectin type-III domain-containing protein 5/irisin-enriched extracellular
vesicles delay vascular ageing by increasing SIRT6 stability.”
Eur Heart
J. IF=35.855

目的：運動可以延緩心血管衰老，但其機制仍然很大程度上未知。本研究旨在調查含纖連蛋白III型結構域的蛋白5(FNDC5)/鳶尾素（一種運動相關激素）在血管老化中的作用。此外，還探討了循環細胞外囊泡(EV)中FNDC5/鳶尾素的存在及其生物學功能。方法和結果：FNDC5/irisin在自然衰老、衰老和血管緊張素II(AngII)治療的條件下降低。FNDC5的缺失縮短了小鼠的壽命。此外，FNDC5缺乏會加重24個月大的自然衰老和AngII治療小鼠的血管僵硬、衰老、氧化應激、炎癥和內皮功能障礙。相反，重組鳶尾素的治療減輕了AngII誘導的小鼠和血管平滑肌細胞的血管僵硬和衰老。FNDC5由運動觸發，而FNDC5敲除消除了運動誘導的針對AngII誘導的血管僵硬和衰老的保護作用。有趣的是，在人和小鼠血液衍生的EV中檢測到FNDC5，運動誘導的FNDC5/富含鳶尾素的EV在體內和體外均顯示出有效的抗僵硬和抗衰老作用。腺相關病毒介導的FNDC5在FNDC5敲除小鼠的肌肉而非肝臟中的拯救，促進了FNDC5/鳶尾素富集的EV釋放到循環中以響應運動，從而改善血管僵硬、衰老和炎癥。從機制上講，鳶尾素激活DnaJb3/Hsp40伴侶系統，以Hsp70依賴性方式穩定SIRT6蛋白。最后，在一項概念驗證人體研究中，血漿鳶尾素濃度與運動時間呈正相關，但與動脈僵硬度呈負相關。結論：富含FNDC5/鳶尾素的EV有助于運動誘導的血管老化保護。這些發現表明，運動因子FNDC5/irisin可能是與衰老相關的血管合并癥的潛在靶點。

3.【綜述】四川大學沈彬教授等：外泌體重新連接骨關節炎中的軟骨微環境——從細胞間通訊到治療策略

Wu, Y., et al. (2022). “Exosomes
rewire the cartilage microenvironment in osteoarthritis: from intercellular
communication to therapeutic strategies.”
Int J Oral Sci 14(1): 40. IF=24.897
骨關節炎(OA)是一種普遍的退行性關節疾病，其特征是軟骨損失，是全世界疼痛和殘疾的主要來源。然而，缺乏有效的軟骨修復策略，晚期OA患者通常需要關節置換。更好地理解OA的發病機制可能會帶來變革性的治療方法。最近的研究報告稱，外泌體通過傳遞多種生物活性分子來創造一種調節軟骨行為的特定微環境，從而充當細胞間通訊的新手段。具體而言，外泌體貨物，如非編碼RNA(ncRNA)和蛋白質，通過調節關節細胞的增殖、凋亡、自噬和炎癥反應在OA進展中發揮關鍵作用，使其成為OA監測和治療的有希望的候選者。這篇綜述系統地總結了當前關于外泌體的生物發生和功能的見解，以及它們作為靶向OA中細胞間通訊的治療工具的潛力，提出了改善OA管理的新領域。

4.山東大學楊其峰教授：CircRNA-CREIT通過破壞PKR抑制應力顆粒組裝并克服TNBC中的阿霉素耐藥性

Wang, X., et al. (2022). “CircRNA-CREIT
inhibits stress granule assembly and overcomes doxorubicin resistance in TNBC
by destabilizing PKR.”
J Hematol Oncol 15(1): 122. IF=23.168
背景：環狀RNA（circRNAs）是一種新型的調控RNA，具有高度進化保守性和穩定性。CircRNA有望成為各種惡性腫瘤的潛在診斷生物標志物和治療靶點。然而，circRNAs在三陰性乳腺癌（TNBC）中的調控功能和潛在機制在很大程度上是未知的。方法：通過使用RNA高通量測序技術、qRT-PCR和原位雜交分析，我們篩選了乳腺癌和TNBC組織中失調的circRNA。然后利用體外試驗、動物模型和患者來源的類器官(PDO)來探索候選circRNA在TNBC中的作用。為了研究潛在的機制，進行了RNA pull down、RNA免疫沉淀(RIP)、免疫共沉淀(co-IP)和蛋白質印跡測定。結果：這項研究證明circRNA-CREIT在多柔比星耐藥的三陰性乳腺癌(TNBC)細胞中異常下調，并且與預后不良有關。RNA結合蛋白DHX9通過與側翼反向重復Alu(IRAlu)序列相互作用并抑制反向剪接來減少circRNA-CREIT。通過利用體外試驗、動物模型和源自患者的類器官，發現circRNA-CREIT過表達顯著增強了TNBC細胞對阿霉素的敏感性。在機制上，circRNA-CREIT作為支架促進PKR和E3連接酶HACE1之間的相互作用，并通過K48連接的多泛素化促進PKR蛋白的蛋白酶體降解。減少的PKR/eIF2α信號軸被確定為circRNA-CREIT的關鍵下游效應器，其減弱了應激顆粒(SG)的組裝以激活RACK1/MTK1細胞凋亡信號通路。進一步的研究表明，SG抑制劑ISRIB和多柔比星的組合可協同抑制TNBC腫瘤的生長。此外，circRNA-CREIT可以被包裝到外泌體中，并在TNBC細胞中傳播多柔比星敏感性。結論：研究表明，靶向circRNA-CREIT和SGs可以作為對抗TNBC化療耐藥的有前景的治療策略。

5.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院彭承宏、陳皓、蔣玲曦團隊：血清外泌體來源LINC00623對胰腺癌患者診斷的價值

Feng, Z., et al. (2022). “The
LINC00623/NAT10 signaling axis promotes pancreatic cancer progression by
remodeling ac4C modification of mRNA.”
J Hematol Oncol 15(1): 112. IF=23.168
前期報道：J Hematol Oncol |瑞金醫院彭承宏、陳皓、蔣玲曦團隊：血清外泌體來源LINC00623對胰腺癌患者診斷的價值

6.復旦大學鄧春暉教授等：適體偶聯多態碳的外泌體代謝模式用于早期胃癌的精確檢測

Chen, H., et al. (2022). “Exosome
Metabolic Patterns on Aptamer-Coupled Polymorphic Carbon for Precise Detection
of Early Gastric Cancer.”
ACS Nano.IF=18.027
由于延誤診斷，胃癌(GC)在全球范圍內呈現高死亡率。目前，基于外泌體的液體活檢已應用于包括癌癥在內的疾病的診斷和監測，而基于外泌體在代謝水平上進行疾病檢測的報道很少。該研究構建了特定的適體偶聯的金修飾多態碳(CoMPC@Au-Apt)，用于捕獲早期GC患者和健康對照(HC)的尿外泌體，以及隨后的外泌體代謝模式分析，無需額外的洗脫過程。結合所有外泌體代謝模式的機器學習算法，早期GC患者與HCs的區分度非常好，發現集和盲測的準確率均為100%。最后，三個具有明確身份的關鍵代謝特征被確定為生物標志物組，在發現集和驗證集中獲得了超過90%的早期GC診斷準確率。此外，通過對早期和晚期HC和GC的比較，揭示了關鍵代謝特征隨著GC發展的變化規律，顯示了它們對GC的監測能力。這項工作說明了外泌體的高特異性以及外泌體代謝分析在疾病診斷和監測中的巨大前景，這將推動外泌體驅動的精準醫學走向實際臨床應用。

7.南開大學王悅冰團隊：樹突狀細胞生物合成的新型仿生納米囊泡實現免疫協同光動力治療

Cao, H., et al. (2022).
“Biosynthetic Dendritic Cell-Exocytosed Aggregation-Induced Emission
Nanoparticles for Synergistic Photodynamic Immunotherapy.”
ACS Nano. IF=18.027
前期報道：ACS Nano | 南開大學王悅冰團隊：樹突狀細胞生物合成的新型仿生納米囊泡實現免疫協同光動力治療

8.蘇大周芳芳&浙大張龍合作：乳腺癌細胞衍生的細胞外囊泡通過TGF-β II型受體信號傳導促進CD8(+)?T細胞耗竭

Xie, F., et al. (2022). “Breast
cancer cell-derived extracellular vesicles promote CD8(+)?T cell
exhaustion via TGF-β type II receptor signaling.”
Nat Commun 13(1): 4461.? IF=17.694

癌癥免疫療法已在各種類型的腫瘤中顯示出臨床成功，但患者的反應率很低，特別是在乳腺癌中。該研究報告惡性乳腺癌細胞可以通過腫瘤衍生的細胞外囊泡(TEV)轉移活性TGF-βII型受體(TβRII)，從而刺激受體細胞中的TGF-β信號傳導。在低級別腫瘤細胞中攝取細胞外囊泡-TβRII(EV-TβRII)會引發上皮間質轉化(EMT)，從而在心內異種移植和原位移植模型中增強癌癥干性并增加轉移。EV-TβRII作為貨物遞送到CD8(+)T細胞誘導SMAD3的激活，證明了SMAD3與TCF1轉錄因子相關并協同作用以使CD8(+)T細胞耗竭，導致免疫治療失敗。TβRII(+)循環細胞外囊泡(crEV)的水平似乎與腫瘤負荷、轉移和患者存活率相關，因此可作為檢測惡性乳腺腫瘤分期的非侵入性篩查工具。因此，該研究結果不僅確定了乳腺癌細胞可以促進T細胞耗竭和抑制宿主抗腫瘤免疫的可能機制，而且還可以確定針對最具破壞性的乳腺腫瘤的免疫治療靶點。

9.中國科學院分子細胞科學卓越創新中心劉小龍研究員：在脂多糖誘導的膿毒癥小鼠模型中，中性粒細胞通過攜帶超氧化物歧化酶2的細胞外囊泡抑制膿毒癥相關的凝血障礙

Bao, W., et al. (2022).
“Neutrophils restrain sepsis associated coagulopathy via extracellular
vesicles carrying superoxide dismutase 2 in a murine model of
lipopolysaccharide induced sepsis.”
Nat Commun 13(1): 4583. IF=17.694

彌散性血管內凝血(DIC)是膿毒癥的并發癥，目前缺乏有效的治療選擇。過度的炎癥反應是膿毒癥期間凝血障礙的新誘因，但免疫系統和凝血之間的相互作用尚不完全清楚。該研究利用腹腔內脂多糖刺激的小鼠模型，并顯示循環中的中性粒細胞減輕了DIC的發生，防止了隨后的感染性死亡。循環中性粒細胞釋放含有線粒體的細胞外囊泡，線粒體在暴露于脂多糖時含有超氧化物歧化酶2。細胞外超氧化物歧化酶2是通過防止內皮活性氧積累和減輕內皮功能障礙來誘導中性粒細胞抗血栓形成功能所必需的。通過抗氧化劑干預內皮活性氧的積累可顯著改善彌散性血管內凝血，從而提高這種脂多糖挑戰小鼠模型的存活率。這些發現揭示了中性粒細胞和血管內皮之間的相互作用，這在膿毒癥模型中嚴格調節凝血，并可能對彌散性血管內凝血的管理產生潛在影響。

10.天津醫科大學巴一/張海洋/于振濤團隊：脂肪來源外泌體影響結腸癌鐵死亡和化療耐藥

Zhang, Q., et al. (2022).
“Adipocyte-Derived Exosomal MTTP Suppresses Ferroptosis and Promotes
Chemoresistance in Colorectal Cancer.”
Adv Sci (Weinh): e2203357. IF=17.521
前期報道：Advanced Science|天津醫科大學巴一/張海洋/于振濤團隊：脂肪來源外泌體影響結腸癌鐵死亡和化療耐藥

11.慶醫科大學茍欣教授等：膀胱癌衍生的小細胞外囊泡通過誘導內皮細胞中HBP相關的代謝重編程和SerRSO-GlcNAcylation促進腫瘤血管生成

Li, X., et al. (2022). “Bladder
Cancer-Derived Small Extracellular Vesicles Promote Tumor Angiogenesis by
Inducing HBP-Related Metabolic Reprogramming and SerRS O-GlcNAcylation in
Endothelial Cells.”
Adv Sci (Weinh): e2202993. IF=17.521
畸形的腫瘤血管網絡會引發營養缺乏的腫瘤微環境(TME)，進而激活內皮細胞(EC)功能并刺激新血管形成。新出現的證據表明，腫瘤細胞靈活的代謝適應性有助于在波動的TME中建立各種細胞亞群之間的代謝共生關系。在這項研究中，作者提出了營養缺乏的TME中膀胱癌(BCa)細胞和ECs之間的新代謝聯系，其中BCa通過小的細胞外囊泡(sEVs)分泌谷氨酰胺-果糖-6-磷酸轉氨酶1(GFAT1))通過增加ECs中的己糖胺生物合成途徑通量來重新編程葡萄糖代謝，從而增強O-GlcNAcylation。此外，ECs中絲氨酸101處的絲氨酰-tRNA合成酶(SerRS)O-GlcNAcylation促進其通過泛素化降解并阻礙輸入蛋白α5介導的核轉位。核內SerRS通過與近端啟動子的富含GC的區域競爭性結合來減弱血管內皮生長因子的轉錄。此外，腫瘤細胞中的GFAT1敲除阻斷了ECs中的SerRSO-GlcNAcylation，并在體外和體內減弱了血管生成。然而，施用過表達GFAT1的BCa細胞衍生的sEV會增加GFAT1敲除小鼠EC中的血管生成活性?？傊?，這項研究表明，抑制sEV介導的BCa細胞分泌GFAT1并靶向ECs中的SerRSO-GlcNAcylation可作為BCa抗血管生成治療的新策略。

12.中國科學院蘇州納米技術與納米仿生研究所程國勝：Angiopep-2和TAT雙重靶向功能化外泌體治療腦膠質瘤的探索研究

Zhu, Z., et al. (2022). “Specific
anti-glioma targeted-delivery strategy of engineered small extracellular
vesicles dual-functionalised by Angiopep-2 and TAT peptides.”
J Extracell
Vesicles 11(8): e12255. IF=17.337
前期報道：JEV | 中國科學院蘇州納米技術與納米仿生研究所程國勝：Angiopep-2和TAT雙重靶向功能化外泌體治療腦膠質瘤的探索研究

13.香港城市大學Daniel Xin Zhang與新加坡國立大學合作：αvβ1整合素在轉移性乳腺癌細胞的細胞外囊泡中富集——半乳糖凝集素3介導的機制

Zhang, D. X., et al. (2022). “αvβ1
integrin is enriched in extracellular vesicles of metastatic breast cancer
cells: A mechanism mediated by galectin-3.”
J Extracell Vesicles 11(8):
e12234. IF=17.337

Xiong, X., et al. (2022).
“Neoantigen-based cancer vaccination using chimeric RNA-loaded dendritic
cell-derived extracellular vesicles.”
J Extracell Vesicles 11(8): e12243. IF=17.337
癌癥疫苗嚴重依賴于可靶向免疫原性癌癥特異性新表位的可用性。然而，基于突變的免疫原性新抗原在癌癥類型的亞組中很少甚至不存在。為了解決這個問題，我們利用了一種癌癥特異性異常轉錄誘導的嵌合RNA，稱為A-P(as)chiRNA，作為臨床相關和可靶向新抗原的可能來源。A-P(as)chiRNA編碼一種最近發現的癌癥特異性嵌合蛋白，該蛋白包含全長astrotactin-2(ASTN2)C-末端與妊娠相關血漿蛋白A（PAPPA）的第18(th)內含子的反義序列框內融合。使用來自A-P(as)chiRNA轉染的樹突狀細胞(DC)的細胞外囊泡(EV)來生產無細胞抗癌疫苗DEX(A-P)。用DEX(A-P)治療具有免疫活性的荷癌小鼠可抑制腫瘤生長并延長動物存活期。總之，該研究首次證明癌癥特異性轉錄誘導的嵌合RNA可用于生產無細胞癌癥疫苗，該疫苗可誘導有效的CD8(+)T細胞介導的抗癌免疫。該方法可能對開發癌癥疫苗特別有用，以治療具有低突變負擔或沒有基于突變的抗原的惡性腫瘤。此外，與基于細胞的疫苗相比，這種無細胞抗癌疫苗方法可能具有幾個實際優勢，例如易于擴展和遺傳修飾以及延長保質期。

15.【綜述】華僑大學陳愛政教授：免疫調節偽裝納米平臺——改善癌癥納米免疫療法的有希望的策略

Sun, Y., et al. (2022). “si-Tgfbr1-loading
liposomes inhibit shoulder capsule fibrosis via mimicking the protective
function of exosomes from patients with adhesive capsulitis.”
Biomater Res
26(1): 39. IF=15.863

Han, R., et al. (2022).
“Inhibition of SerpinB9 to enhance granzyme B-based tumor therapy by using
a modified biomimetic nanoplatform with a cascade strategy.”
Biomaterials:
121723. IF=15.304
前期報道：Biomaterials | 中國藥科大學顧月清、李斯文團隊：改良仿生納米平臺用于增強基于顆粒酶B遞送的腫瘤療法

18.吉林大學周虛、李純錦團隊：脂肪間充質干細胞外泌體通過防止代謝紊亂改善多囊卵巢綜合征

Cao, M., et al. (2022). “Adipose
mesenchymal stem cell-derived exosomal microRNAs ameliorate polycystic ovary
syndrome by protecting against metabolic disturbances.”
Biomaterials: 121739. IF=15.304
前期報道：Biomaterials | 吉林大學周虛、李純錦團隊：脂肪間充質干細胞外泌體通過防止代謝紊亂改善多囊卵巢綜合征

19.南京中醫藥大學楊燁教授等：AIMP1通過與ANP32A相互作用介導組蛋白H3乙酰化促進多發性骨髓瘤惡性腫瘤

21.復旦大學公共衛生學院闞海東教授與陳仁杰教授課題組：外泌體miRNA組學揭示交通空氣污染影響人體健康的多條機制

22.哈爾濱醫科大學田家瑋教授等：尼古丁通過細胞外囊泡-miRNA加劇內皮功能障礙并驅動動脈粥樣硬化

Wang, C., et al. (2022). “Nicotine
exacerbates endothelial dysfunction and drives atherosclerosis via
extracellular vesicle-miRNA.”
Cardiovasc Res. IF=13.081

23.東南大學醫學院呂林莉教授等：KIM-1通過腎小管上皮細胞攝取小細胞外囊泡來增強缺氧誘導的腎小管間質炎癥

Chen, J., et al. (2022). “KIM-1
augments hypoxia-induced tubulointerstitial inflammation through uptake of
small extracellular vesicles by tubular epithelial cells.”
Mol Ther. IF=12.91

24.海軍軍醫大學：腫瘤極化 GPX3(+) AT2 肺上皮細胞促進轉移前生態位形成

Wang, Z., et al. (2022).
“Tumor-polarized GPX3(+) AT2 lung epithelial cells promote premetastatic
niche formation.”
Proc Natl Acad Sci U S A 119(32): e2201899119. IF=12.779

25.中國科學院動物研究所崔峰研究員：輸出蛋白6在外泌體介導的從昆蟲載體到植物的病毒傳播中的關鍵作用

Lu, H., et al. (2022). “Key role
of exportin 6 in exosome-mediated viral transmission from insect vectors to
plants.”
Proc Natl Acad Sci U S A 119(36): e2207848119. IF=12.779

26.上?？萍即髮W江懷東教授等：胰腺β細胞中細胞內胰島素囊泡的定量原位可視化