外泌體潛力巨大，或?qū)⒊蔀樯茖W(xué)新力量！

①外泌體是一種非細(xì)胞成分，可直接與靶細(xì)胞融合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)；

②外泌體可-80℃保存，避免了UCMSC凍存復(fù)蘇的不便，溶解后即可使用，使用時(shí)間易于掌握；

③使用濃度、劑量及途徑更易控制；

④克服了UCMSC在體內(nèi)分化率低及長(zhǎng)期應(yīng)用突變致瘤的隱患。

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一是免疫調(diào)節(jié)功能：

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明UCMSC分泌的外泌體可作為細(xì)胞間重要的信息傳遞參與到UCMSC介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)過(guò)程中。UCMSC-exo可在體外明顯抑制CD4+T和CD8+T細(xì)胞增殖，同時(shí)可通過(guò)上調(diào)Treg細(xì)胞分化的關(guān)鍵因子TGF-β1的水平誘導(dǎo)CD4+ CD25+ FoxP3+ Treg細(xì)胞比率的升高。UCMSC-exo分泌的外泌體能夠明顯抑制PBMC產(chǎn)生炎癥相關(guān)因子，如IFNγ、IL-6、TNF-α，并且具有劑量依賴(lài)性。

越來(lái)越多的發(fā)現(xiàn)逐步認(rèn)識(shí)到，UCMSC-exo可能通過(guò)與靶細(xì)胞的胞膜直接融合，釋放mRNA、miRNA進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，或是通過(guò)內(nèi)吞作用被靶細(xì)胞攝取以及識(shí)別細(xì)胞表面的特異性受體調(diào)節(jié)免疫，但發(fā)揮作用的分子及其功能尚需進(jìn)一步鑒定和研究。

所以部分研究者認(rèn)為UCMSC來(lái)源的外泌體在體外環(huán)境中可能抑制T細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡，從而發(fā)揮其具有UCMSC相似的免疫抑制作用。

這些研究結(jié)果提示：UCMSC-exo有望在炎癥、自身免疫疾病治療中發(fā)揮治療作用。

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二是損傷修復(fù)：

UCMSC-exo在心血管疾病的應(yīng)用上也表現(xiàn)出和UCMSC一樣的治療效果。

研究發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)來(lái)源的培養(yǎng)上清中提純得到的外泌體能減少小鼠心肌缺血再灌注損傷模型中的心肌梗死面積，對(duì)治療心肌缺血再灌注損傷有顯著的療效。

在心肌損傷時(shí)，表面的結(jié)合素類(lèi)可以使歸巢到表達(dá)的心肌細(xì)胞，或靶向表達(dá)的內(nèi)皮細(xì)胞，從而將具有保護(hù)功能的蛋白質(zhì)或轉(zhuǎn)移到損傷部位。

研究發(fā)現(xiàn)外泌體可提高ATP的水平，降低氧化應(yīng)激，激活PI3K/AKT通路，從而增強(qiáng)心肌活力，防止心肌反向重構(gòu)，從而達(dá)到治療心肌梗死的目的。

另外，UCMSC源的外泌體在其他疾病的研究中已有少量文獻(xiàn)報(bào)道，并提示UCMSC-exo能夠促進(jìn)血管重構(gòu)。

還有研究表明，外泌體在體內(nèi)能促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞增殖和抑制其凋亡，這些外泌體發(fā)揮生物學(xué)功能需要依賴(lài)CD44和β1-整合蛋白整合進(jìn)入腎小管細(xì)胞，進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)RNA酶處理過(guò)的外泌體不具有修復(fù)組織損傷的功能。

這些結(jié)果表明UCMSC-exo在損傷的組織中通過(guò)mRNA水平轉(zhuǎn)移激活幸存腎小管細(xì)胞中的增殖程序，抑制其凋亡達(dá)到修復(fù)損傷的作用。

此外，研究發(fā)現(xiàn)MSC源外泌體還能夠抑制人肺動(dòng)脈高壓內(nèi)皮細(xì)胞的Stat3信號(hào)，該信號(hào)和內(nèi)皮細(xì)胞增殖相關(guān)，進(jìn)而影響血管重塑。

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1.腎組織修復(fù)

Bruno等將UCMSC-exo與腎小管上皮細(xì)胞（TEC）共孵育，發(fā)現(xiàn)UCMSC-exo促進(jìn)TEC增殖的同時(shí)可抑制其凋亡。將UCMSC-exo應(yīng)用于甘油誘發(fā)的急性腎損傷（AKI）小鼠模型，結(jié)果與體外實(shí)驗(yàn)一致，小鼠血尿素氮、肌酐等指標(biāo)明顯下降，UCMSC-exo對(duì)腎損傷修復(fù)作用與UCMSC相當(dāng)。在腎次全切除、缺血/再灌注（I/R）損傷、順鉑誘導(dǎo)小鼠AKI模型中，UCMSC-exo同樣具備組織修復(fù)功能。

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2.神經(jīng)修復(fù)

在研究中發(fā)現(xiàn)，UCMSC-exo能夠促進(jìn)神經(jīng)突觸的生長(zhǎng)；在小鼠大腦動(dòng)脈閉塞卒中模型中，UCMSC-exo可顯著改善神經(jīng)軸突的可塑性及神經(jīng)軸突的重構(gòu)，促進(jìn)神經(jīng)及血管再生，加快卒中小鼠神經(jīng)功能的恢復(fù)。還有研究報(bào)道，UCMSC-exo可促進(jìn)小鼠受損坐骨神經(jīng)的功能恢復(fù)。

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3.肺組織修復(fù)

在小鼠缺氧性肺動(dòng)脈高壓模型中，UCMSC-exo可抑制缺氧所致的血管重構(gòu)、降低炎癥及增生介質(zhì)的水平。對(duì)缺血性肺動(dòng)脈高壓具有保護(hù)作用。而在大腸埃希菌內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性肺損傷（ALI）模型中，UCMSC-exo具有抗炎、加快恢復(fù)肺蛋白滲透率的作用。

4.皮膚創(chuàng)傷修復(fù)

zhang等研究表明UCMSC-exo通過(guò)平行轉(zhuǎn)運(yùn)Wnt4活化Wnt/β-catenin信號(hào)通路，進(jìn)一步抑制凋亡，促進(jìn)皮膚組織血管生成，促進(jìn)皮膚細(xì)胞增殖和遷移，從而加快傷口愈合。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，UCMSC-exo在皮膚損傷修復(fù)過(guò)程中對(duì)細(xì)胞增殖和β-catenin抑制依賴(lài)于高敏度的生長(zhǎng)環(huán)境，UCMSC-exo高密度條件下對(duì)β-catenin抑制依賴(lài)于YAP Ser127磷酸化，UCMSC-exo通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)14-3-3蛋白促進(jìn)YAP的磷酸化和胞質(zhì)內(nèi)滯留，UCMSC-exo中干擾14-3-3組織增殖能力明顯增強(qiáng)。

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5.肝組織修復(fù)作用

Li等研究發(fā)現(xiàn)，UCMSC-exo可減輕四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型中肝臟炎癥反應(yīng)的程度以及膠原沉積，抑制上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，發(fā)揮肝組織修復(fù)作用。

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6.移植物抗宿主?。℅VHD）組織修復(fù)

Kordelas等報(bào)道了1例采用UCMSC-exo治療GVHD的患者，結(jié)果顯示，患者皮膚黏膜及腸道臨床表現(xiàn)得到明顯緩解，激素用量明顯減少，提示UCMSC-exo在GVHD組織修復(fù)方面的功效。

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7.糖尿?。―M）受損胰腺細(xì)胞修復(fù)

Ⅰ型DM是由自身免疫介導(dǎo)下胰腺B細(xì)胞群受損所引起，UCMSC-exo具備獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)作用，目前針對(duì)其在DM受損細(xì)胞修復(fù)方面的臨床研究正在進(jìn)行。

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8.關(guān)節(jié)退行性變、風(fēng)濕性疾病組織修復(fù)

UCMSC-exo與髓核細(xì)胞的相互作用可能是MSC促進(jìn)退化的椎間盤(pán)結(jié)構(gòu)恢復(fù)的一種機(jī)制。UCMSC-exo因其抗纖維化、抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)功能，可能在骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病中發(fā)揮組織修復(fù)作用。

• （1）促進(jìn)細(xì)胞增殖且抑制細(xì)胞凋亡

• （2）免疫調(diào)節(jié)

• （3）促血管生成

• （4）投遞mRNA

• （5）投遞miRNA

• （6）投遞蛋白

參考文獻(xiàn)

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