對CD70的腫瘤進展作用的新見解進一步加強了在癌癥患者中利用CD70的基本原理，有可能 (1) 特異性消除表達CD70的癌細胞群和 (2) 通過CD70-CD27信號傳導消除腫瘤促進機制軸，無論是在早期和晚期疾病。由于與CD27相比，在穩態期間不存在 CD70表達，因此它具有作為癌癥特異性靶標的巨大潛力。應該注意的是，活化的T/B 細胞可以瞬時表達CD70，因此，在評估抗CD70方法時應謹慎，因為脫靶效應仍然是一個挑戰。

因此，許多有希望的靶向CD70的治療方法正在臨床前和臨床環境中進行研究，目的是改善癌癥患者的治療結果。圖 1顯示了所有已完成或正在進行臨床評估的策略的概述。

圖 1 正在進行和已完成的CD70靶向藥物臨床試驗概述。已完成的試驗（實線）和正在進行的試驗（虛線）根據研究開始日期進行分類。抗體-藥物偶聯物（ADC，藍色）；抗體（Ab，紅色）；嵌合抗原受體（CAR，綠色）。

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抗體

抗體-藥物偶聯物(ADC)是與細胞毒劑偶聯的單克隆抗體(mAb)，可特異性結合靶蛋白并內化細胞毒劑，從而殺死腫瘤細胞。幾種靶向CD70的ADC化合物已經開發出來，并且正在接受血液癌和實體癌的臨床評估。

四種不同的ADC進入臨床，均已完成I期，其中兩種化合物AMG 172(Amgen)和MDX-1203 (Bristol-Myers Squibb) 的開發已停止。雖然SeattleGenetics的兩種ADC化合物（SGN-75和SGN-CD70A）都因毒性原因停止了臨床試驗，但該公司的非巖藻糖基化單克隆抗體SEA-CD70目前正在對髓系惡性腫瘤患者進行I期研究的臨床評估（NCT04227847）。

盡管靶向CD70的ADC是一種很有前景的介導選擇性殺傷腫瘤細胞的方法，但這些藥物依賴于內化程度，這在腫瘤類型之間可能有很大差異。

另一種形式的抗體介導的治療是基于抗體依賴性細胞毒性(ADCC)，它依賴于激活攜帶Fc受體CD16 (FcγRIII) 的效應細胞并結合阻斷靶蛋白。結合后被激活的最典型的帶有 Fc 的受體效應細胞是巨噬細胞，盡管其他效應細胞，如 NK 細胞、γδ T 細胞和樹突細胞也介導ADCC 。

Cusatuzumab (ARGX-110)具有僅次于補體依賴性的細胞毒性，由于與FcγRIIIa的結合增加（由于無巖藻糖基化）而增強了ADCC特性。它的安全性已被證明是有利的，對晚期實體和血液惡性腫瘤患者沒有劑量限制性毒性。

在AML中，cusatuzumab有效消除了接受低甲基化藥物治療的患者的LSC，同時阻斷CD70-CD27通路誘導AML原始細胞和干/祖細胞分化。依賴ADCC的抗體面臨的挑戰之一是免疫效應細胞（如NK細胞）的激活和功能不足，因為大量癌癥患者的免疫系統受損。

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CAR-T療法

嵌合抗原受體(CAR)-T 細胞療法利用患者自身的T細胞，通過修飾這些 T 細胞以不依賴 HLA 的方式識別腫瘤抗原，從而更好地識別和消除患者的癌細胞。

CAR-T 細胞療法已經在治療血液惡性腫瘤方面取得了巨大成功，導致 FDA/EMA 批準了針對 CD19 的 CAR-T 細胞化合物：Kymriah（DLBCL，ALL）、Yescarta（DLBCL，濾泡性淋巴瘤）、Breyanzi（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤）、Tecartus (CML)和Abecma (MM) [137]。

除了臨床前開發的不同CAR-T療法外，目前有5種基于anti-CD70 CAR-T的方法，即anti-hCD70 CAR（NCT02830724）、4SCAR70（NCT03125577）、CAR CD70（NCT04662294）、CTX130（NCT04438083）和ALLO316 (NCT04696731)，正在對血液和實體惡性腫瘤患者的 I/II 期臨床試驗進行評估，等待有關這些不同癌癥類型的安全性和有效性的結果。盡管它在血液系統惡性腫瘤中取得了成功，但由于多種障礙，例如將轉移的細胞運輸到腫瘤部位、滲透到腫瘤和維持生存能力，用這種治療方式治療實體瘤仍然具有挑戰性[138]。

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在臨床環境中評估的聯合方案

已經在臨床環境中針對某些癌癥類型探索了與CD70靶向劑的組合方案。臨床前研究表明，阿扎胞苷是一種低甲基化劑(HMA)，可上調AML LSC上的CD70，使這些惡性細胞更容易受到CD70靶向的影響。

基于這些臨床前發現，一項I/II期研究啟動了，將cusatuzumab與阿扎胞苷聯合用于先前未治療的老年AML或高危骨髓增生異常患者(NCT03030612)。I/II期劑量遞增的初步結果表明，67% (8/12) 完全緩解的所有患者的血液學反應和17% (2/12)患者的完全緩解和不完全血細胞計數恢復。

此外，未報告劑量限制性毒性，也未達到cusatuzumab的最大耐受劑量。這些有希望的結果導致在新診斷的AML患者中開展一項隨機II期試驗，該患者不適合強化化療，將阿扎胞苷與10mg/kg或20mg/kg的cusatuzumab 聯合使用 (NCT04023526)。

最近進入臨床的另一種有希望的方案是cusatuzumab 和 venetoclax（+/- 阿扎胞苷）的組合（NCT04150887）。BCL-2通過隔離促凋亡BAX在AML原始細胞的存活和持久性中起重要作用。Venetoclax是BCL-2的選擇性抑制劑，可導致BAX的釋放，導致線粒體外膜透化，從而導致LSCs凋亡。盡管venetoclax在老年或不適合化療的AML患者中顯示出有希望的活性，但成功消除所有LSC仍然是有效治療AML的主要挑戰。

與 venetoclax 類似，抗CD70治療靶向AML LSC，但通過不同的機制，即抑制 LSC 增殖、刺激其分化為骨髓細胞和效應器功能介導的細胞殺傷[135]。因此，結合兩種靶向AML LSCs的互補藥物可以產生疊加/協同抗腫瘤作用，從而最大限度地減少耐藥性。臨床前數據已經證明了cusatuzumab 和 venetoclax (+/-HMA) 在LSC上的這種協同作用[143]。最后，在鼻咽癌患者的 I 期研究中評估了cusatuzumab與放療和/或化療的組合（NCT02759250）。與接受單藥治療的患者隊列相比，接受過放療和/或化療的患者的無進展生存期更長，但應該注意的是，對于任何結論性陳述而言，規模太有限[144]。目前沒有新的臨床試驗評估抗CD70治療與化療或放療在實體癌中的組合方法。

CAR靶向CD19和CD70的聯合療法已經進入臨床用于化療后復發/難治性B細胞惡性腫瘤的患者（NCT03125577、NCT04429438）。雖然目前臨床研究仍在進行中，但來自難治性和復發性原發性中樞神經系統淋巴瘤患者的初步結果表明，其長期無病生存，不會誘發嚴重的細胞因子釋放綜合征和 CART 細胞相關性腦病綜合征。

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在臨床前環境中評估的聯合方案

除了已進入臨床的CD70靶向治療的組合方案外，其他創新方案正在臨床前環境中進行探索。其中一項研究探索了抗 CD70 療法和針對 CML 中 BCR-ABL1 的酪氨酸激酶抑制劑的組合。在這里，BCR-ABL1 激酶在大多數 CML 患者中具有組成型活性，而針對致癌產物 BCR-ABL 的酪氨酸激酶抑制劑是 CML 患者的有效治療策略 [146]。然而，與 AML 相似，由于耐藥 LSC 的持續存在，疾病引發的 LSC 對CML的治療構成了重大挑戰。發現酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼可介導 SP1（上調）和 DNMT1（下調）的基因表達變化，導致CML細胞中CD70啟動子的去甲基化，從而上調CML細胞中的CD70表達和代償性Wnt 信號傳導[45]。在這項研究中，作者表明BCR-ABL1和CD70的雙重靶向，協同根除 CML LSC，因為更有效地預防了 Wnt 通路激活，并使 CML LSC 更容易被抗 CD70 免疫療法殺死細胞 [45]。因此，BCR-ABL1和CD70的雙重靶向消除了 LSC，并可能克服治療耐藥性。

不同的研究報告了一種有趣的 CD70 靶向治療聯合化療方案。在NSCLC 中，顯示順鉑治療增加了 CD70 在 mRNA 和蛋白質水平上的表達。有趣的是，順鉑和抗 CD70 藥物 cusatuzumab 的組合導致體外 NSCLC 細胞系的協同殺傷 [101]。在卵巢癌中，腫瘤細胞上的 CD70 表達與順鉑的臨床耐藥性相關[85]。在這里，作者表明靶向 CD70 的抗體可以抑制耐藥腫瘤細胞的增殖。因此，將化療和治療與抗 CD70 抗體相結合可用于克服對化療的耐藥性。最后，證明放射療法與化學療法相似，可以增加神經膠質瘤、白血病和淋巴瘤中的膜 CD70 表達 [35, 147, 148]。因此，抗CD70抗體和化療/放療的聯合策略可以使惡性細胞更容易受到CD70靶向治療的影響。

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結論

與抗CD70靶向治療的組合方法已證明其在臨床前和臨床環境中的潛力。到目前為止，主要在AML中探索單一和組合療法，但其他腫瘤類型也可能從這種方法中受益。該領域的研究使人們對CD70-CD27軸在腫瘤學中的腫瘤促進和免疫逃避作用的潛在分子機制有了更多的了解。因此，除了專注于靶向 CD70 的現有方法外，抑制CD70-CD27軸所涉及的信號通路的策略可能在未來成為有希望的新型治療替代品。CD70靶向策略的進一步臨床前研究和臨床評估將為CD70的機制和作用提供新的見解，并可能為腫瘤學領域的新治療選擇鋪平道路。